天然药物化学-绪论1

1、1Medicinal Chemistry of Natural Products李志伟李志伟Tel-mail: L卫生部规划教材卫生部规划教材天然药物化学天然药物化学2第一章第一章 总论总论第二章第二章 糖和苷糖和苷第三章第三章 苯丙素类苯丙素类第四章第四章 醌类化合物醌类化合物第五章第五章 黄酮类化合物黄酮类化合物第六章第六章 萜类和挥发油萜类和挥发油第七章第七章 三萜及其苷类三萜及其苷类第八章第八章 甾体及其苷类甾体及其苷类第九章第九章 生物碱生物碱 第十章第十章 海洋天然产物海洋天然产物第十一章第十一章 天然药物的研究开发天然药物的研究开发全全书书讲讲述述内内容

2、容3第一章第一章 一、绪论一、绪论三、提取分离的方法三、提取分离的方法四、结构研究方法四、结构研究方法二、生物合成二、生物合成第一章第一章 总论总论天然药物化学是药物化学的一个分支学科。天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主要用现代科学理论和技术方法研究天然药物；它主要用现代科学理论和技术方法研究天然药物；具体内容包括主要类型的天然化学成分的具体内容包括主要类型的天然化学成分的结构类结构类型、理化性质、提取分离方法、结构测定等。型、理化性质、提取分离方法、结构测定等。一、绪论一、绪论一、绪论一、绪论一、绪论一、绪论 例如：例如：L-ephedrine 左旋麻黄素左旋麻黄素（麻黄（麻黄 Ep

3、hedra spp.中，平喘、解痉）中，平喘、解痉）CHHOCHCH3NHCH3一、绪论一、绪论OHOHOOrutinoseOHOH1415一、绪论一、绪论17主要化学主要化学成分类型成分类型结构特征结构特征理化性质理化性质提取分离提取分离结构测定结构测定生物合成生物合成一、绪论一、绪论18一、绪论一、绪论NOOOCH3OCH3CH2小蘗碱小蘗碱(黄连黄连) （Berberine）19 药学相关专业的专业课，需多学科的系统知识。药学相关专业的专业课，需多学科的系统知识。它应在有机化学、仪器分析、波谱解析等课程之后。它应在有机化学、仪器分析、波谱解析等课程之后。一、绪论一、绪论20在专业中的作用

4、与地位在专业中的作用与地位1. 寻找新药或活性先导化合物寻找新药或活性先导化合物一、绪论一、绪论21世界范围世界范围中中 国国河河 北北 高等植物高等植物1315万种，药用植物约万种，药用植物约14500种以种以上。活性筛选仅占上。活性筛选仅占 5%，化学成分研究则更少。，化学成分研究则更少。 我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有种子植物就有25700余种，药用植物余种，药用植物11800多种，多种，常用常用5000余种。余种。 栽种品种有板蓝根、黄芪、菊花、北沙参、栽种品种有板蓝根、黄芪、菊花、北沙参、丹参、白芷、山药、紫菀、天花粉及枸杞子等。

5、丹参、白芷、山药、紫菀、天花粉及枸杞子等。收购较大的野生药材有黄芩、酸枣仁、知母、收购较大的野生药材有黄芩、酸枣仁、知母、柴胡、全蝎和土鳖虫等柴胡、全蝎和土鳖虫等-安国药市安国药市一、绪论一、绪论22主要研究对象主要研究对象2. 民族药民族药 我国有我国有56个兄弟民族，其中少数民族个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药. 等约有等约有1500余种。余种。曾毓麟主编：曾毓麟主编： 中国民族药志中国民族药志一、绪论一、绪论23主要研究任务主要研究任务一、绪论一、绪论例如：精细化工产品： 天然

6、天然 食用食用 色素色素：（辣椒红） 其它天然天然 食品食品 添加剂添加剂化妆品： 防晒霜，防晒霜， 槲皮素(黄酮类)保健食品： 茶茶多酚, 人参人参皂苷等一、绪论一、绪论25尼罗河尼罗河Nile底格里斯底格里斯-幼发拉底河幼发拉底河埃及埃及希腊希腊印度河印度河Indus Tigris-Euphrates黄河黄河 Yellow River中国中国印度印度一、绪论一、绪论261769 1769 酒石酸酒石酸( (酒石酒石) )1775 1775 苯甲酸苯甲酸( (安息香安息香) )1780 1780 乳酸乳酸( (酸乳酸乳) )1785 1785 苹果酸苹果酸( (苹果苹果) )观点观点2: 2

7、: “植物中有机酸研究促成有机化学及植物化学的形成植物中有机酸研究促成有机化学及植物化学的形成”1773 1773 尿素尿素 ( (脲脲) )席勒席勒 ( (K. W. Sheller) )柏格曼柏格曼 (Bargmann)(Bargmann)1822 1822 瑞香苷瑞香苷1830 1830 苦杏仁苷苦杏仁苷观点观点1: 1: “植物中只有酸性物质植物中只有酸性物质”卢勒卢勒 (Rouelle)(Rouelle)1776 1776 尿酸尿酸 ( (脲脲) )一、绪论一、绪论27观点观点3. 3. “生物碱的研究是天然生物碱的研究是天然 药物化学发展的开端。药物化学发展的开端。” 1803 1

8、806吗啡吗啡( (鸦片鸦片) )德罗逊德罗逊 (Derosen)斯托勒斯托勒 (Sertrner)1818 1818 士的宁碱士的宁碱1820 1820 咖啡因咖啡因1820 1820 喹宁喹宁1828 1828 尼古丁尼古丁1831 1831 阿托品阿托品1833 1833 乌头碱乌头碱morphineNOCH3HOOH一、绪论一、绪论282KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCNNH4OCN H2NCONH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵 德国化学家科尔贝德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了又合成了醋酸醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。由此促进了有机合成化学的发展。一、绪

9、论一、绪论29HOOONCNCOThalidomide西德西德19561956年出售镇静药年出售镇静药“反应停反应停”到到19621962年就引起年就引起数千例畸胎。数千例畸胎。一、绪论一、绪论 国际发展史国际发展史30OHHONOOOCH3CH3CH3CH3NClCH3OHCH3OCH3ONOCH3HOCH3NNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3NHNC2H5COOCH3OHHHC2H5OCOCH3HCOOCH3HONCH3ONRHOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH美登木碱美登木碱 (Maytansine) 利血平

10、利血平 (Reserpine)紫杉醇紫杉醇 (Taxol) 长春碱长春碱 (Vinblastine)长春新碱长春新碱 (Vincristine) 3 3）大规模寻找天然活性物质）大规模寻找天然活性物质一、绪论一、绪论31 宋应星著：宋应星著：天工开物天工开物记载有锌的冶炼和氧化记载有锌的冶炼和氧化锌锌( (亚铅华亚铅华) )的制备。的制备。 明崇祯十年(1637年) 我国明确记载锌的冶我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。炼，其后经印度传至西欧。一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史32李时珍李时珍(1518-1592) 本草纲目本草纲目6Hg + 2KH(SO4)2 + 6N

11、aCl + 2O2 K2SO4 + 3Na2SO4 +3Hg2Cl2记载：轻粉由汞记载：轻粉由汞 (Hg)、白砂、白砂KH(SO4)2、食盐、食盐 (NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟配伍，经升华而得。这是一个伟 大的化学实践大的化学实践。2） 炼丹与无机合成药物的实践炼丹与无机合成药物的实践 世界上最早的无机合成化学药物： 水银 (Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史33李时珍李时珍(1518-1592) 本草纲目本草纲目洪遵洪遵 (1171年) 集验方集验方才提出樟脑纯品。才提出樟脑纯品。 详细记载樟脑有关提炼和

12、升华详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。精制的操作。“樟脑樟脑”始见于始见于集验方集验方，由马可波罗带到西方由马可波罗带到西方。明弘治明弘治(1505年) 本草品汇精要本草品汇精要有樟脑记载。有樟脑记载。欧洲欧洲18世纪世纪 下半叶下半叶一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史34记载着记载着唐本草唐本草的制银屑法：的制银屑法： “银铂以水银消之为泥，合硝石银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细粉及细”。李时珍李时珍(1518-1592) 本草纲目本草纲目一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史35神农本草经神农本

13、草经本草纲目本草纲目 当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”，从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导。 其产生爆炸的原因是： 5）黑火药的配伍实践）黑火药的配伍实践黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。“黑火药黑火药”配方配方 主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物。2KNO3 3CS N2 + 3CO2 + K2S 1694卡卡 一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史36商周商周( (前前256 前前1766) )酿酒业十分盛行酿酒业十分盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践诗经诗经( (前前476776年年) )记

14、载有纤维记载有纤维( (纸原料纸原料) )、油脂、饴糖的文字、油脂、饴糖的文字记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。齐民要术齐民要术( (五世纪五世纪) )圣惠方圣惠方(932992年年) )用用“百药煎百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经制革，它是由五倍子等粗末经曲曲发酵制得的没食子酸。发酵制得的没食子酸。记载：记载：“看药上长起长霜，药则已成矣看药上长起长霜，药则已成矣”。长。长霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒

15、的工作要有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要早二百多年。早二百多年。发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸酸鞣质资源生产没食子酸。 本草纲目本草纲目(1518-1592) 改正日本药局方注释改正日本药局方注释(第六版第六版)(1953年年) 一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史37 提取分离纯化方法制取纯成分的实践提取分离纯化方法制取纯成分的实践 除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。 关于关于

16、“秋石秋石”的制备中有煎熬、溶解、过滤、的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作浓缩、结晶等操作。本草纲目拾遗本草纲目拾遗(1765年年)本草纲目本草纲目(1518-1592)一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史38国外学者的评价：国外学者的评价：一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史39ORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH3延胡索乙素延胡索乙素粉防己碱粉防己碱 R=CH3防己诺林碱防己诺林碱 R=OH一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史40一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史41一、绪论

17、一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史42一、绪论一、绪论（二）（二） 国内发展史国内发展史4344NOCH3HOOHNNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3morphine发发 现现确确 定定 结结 构构人工合成证实人工合成证实Reserpine提取分离提取分离: 1804-1806提出结构提出结构: 1925合成证实合成证实: 19521952-1956一、绪论一、绪论发展趋势发展趋势452. 微量微量生物碱生物碱 (Alkaloids) 1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1

18、972-1987 4500 10000HCH3H3COCH2NOCH2H3CNOCH3OCH3OHOHH莲心碱莲心碱 (Liensinine)3. 准确准确经典化学方法经典化学方法现代波谱方法现代波谱方法50年代年代 I R60年代年代 1H-NMR70年代年代 13C-NMR80年代年代 2D-NMR MS X-ray一、绪论一、绪论结构研究结构研究46病理模型病理模型动物模型动物模型离休气管离休气管分子水平分子水平酶酶 水水 平平血清药理血清药理粗总皂苷粗总皂苷: 天天 然然 4.1 % 组织培养组织培养 21 %薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元: 天天 然然 1. 5 % 组织培养组织培养 2. 5

19、 %(四四) 注重结构改造和仿生合成注重结构改造和仿生合成1) 解决植物活性成分含量偏少解决植物活性成分含量偏少2) 合理保护药用资源合理保护药用资源1. 活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分2. 由单纯化学转向生物活性成分研究由单纯化学转向生物活性成分研究3. 由单味中药转向复方中药由单味中药转向复方中药4. 生物活性检测转向分子水平生物活性检测转向分子水平(三三) 组织培养组织培养一、绪论一、绪论发展趋势发展趋势47一、绪论一、绪论参考书目参考书目48绪论绪论生物碱：生物碱：黄酮：黄酮：醌类：醌类：NOOCH3OHOOOHOHOOHGlcOOHO

20、HCOOHO49香豆素：香豆素：强心苷：强心苷：皂苷：皂苷：萜类：萜类：OOH4H3HOOHOOHOOHOOOGlcCOOGlcOOGlcOOHOHOH一、绪论一、绪论50一、绪论一、绪论51 一、概述一、概述三、提取分离的方法三、提取分离的方法四、结构研究方法四、结构研究方法二、生物合成二、生物合成第一章第一章 总论总论52二、生物合成二、生物合成 53酪氨酸丁香酚茴香醛罂粟碱木兰碱CH3OOCH3OCH3CH3ONCH2O小蘗碱全去甲芳丹诺苏林多巴CHOOHOHNH2HOHONHHOOHOHHONH2COOHHOHOHOCH3OCH3OHONCH3CH3NCH3OOCH3OCH3CH3OH

21、OCH3OCH3CH3ONH2COOHHO二、生物合成二、生物合成54二、生物合成二、生物合成55三羧酸循环三羧酸循环（TCA）丁酮二酸丁酮二酸-酮戊二酸酮戊二酸丁二酸丁二酸CO2 H2Oh / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅酶A赤藻糖赤藻糖4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸类脂肪酸类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸二、生物合成二、生物合成56(一) 二次代谢及其代谢产物二次代谢及其代谢产物 1. 二次代谢二次代

22、谢 以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。 2. 二次代谢产物二次代谢产物 (secondary metabolites) 产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化学物质。 3. 二次代谢产物的作用二次代谢产物的作用 1）维持植物的特性与特征 2）重要的药物资源二、生物合成二、生物合成57三羧酸循环三羧酸循环（TCA）丁酮二酸丁酮二酸-酮戊二酸酮戊二酸丁二酸丁二酸鞣酸类鞣酸类CO2 H2Oh / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅酶A赤藻糖赤藻糖4-磷酸磷酸葡萄糖代谢

23、葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸类脂肪酸类萜萜 类类甾甾 醇醇胡萝卜素类胡萝卜素类生物碱类生物碱类肽肽 类类含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木脂（质）素脂（质）素黄酮类黄酮类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸核苷核苷核苷酸类核苷酸类醌醌 类类胆胆 碱碱卟啉类卟啉类前列腺素类前列腺素类脂肪族及芳脂肪族及芳香族聚酮类香族聚酮类58H+/OH-二、生物合成二、生物合成59三羧酸循环三羧酸循环（TCA）丁酮二酸丁酮二酸-酮戊二酸酮戊二酸丁二酸丁二酸鞣酸类鞣酸类CO2 H2Oh / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸

24、甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅酶A赤藻糖赤藻糖4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸类脂肪酸类萜萜 类类甾甾 醇醇胡萝卜素类胡萝卜素类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸核苷核苷核苷酸类核苷酸类醌醌 类类胆胆 碱碱卟啉类卟啉类前列腺素类前列腺素类脂肪族及芳脂肪族及芳香族聚酮类香族聚酮类生物碱类生物碱类肽肽 类类含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木脂（质）素脂（质）素黄酮类黄酮类60NCH3CH3CH3HOHHHHHHHOHNCH3CH3CH3HO二、生物合成二

25、、生物合成61氨基酸氨基酸萜萜 类类甾甾 醇醇生物碱类生物碱类香豆素香豆素木质素木质素木脂体木脂体黄酮类黄酮类脂肪族类、苯脂肪族类、苯酚、苯醌、蒽酚、苯醌、蒽醌等聚酮类醌等聚酮类C6C3C6C6C3C2C5异戊烯单元异戊烯单元糖单元糖单元氨基酸单元氨基酸单元OOO HOCH3OH3CCH3CO NH2ONH COO HO二、生物合成二、生物合成62 脂肪脂肪酸类生酸类生物合成物合成途径途径CH3COSCoACOOHCH2COSCoA丙二酸单酰辅酶A乙酰辅酶ACH3COCH2COSCoACH3CH2CH2COSCoA还原CO2缩合CO2CH3COSCoACH3CH2CH2COCH2COSCoAC

26、H3CH2 CH2CH2 CH2COOH二、生物合成二、生物合成63CH3COSCoACOOHCH2COSCoACOSCoACH3OOOCOOHCH3HOOHH3COOOOSCoACOOHCH3HOOHCOSCoACH3OOOOOOOOHOOHOHCH3COOHOOHOOHOHCH3COOH苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径1. 醋酸醋酸丙二酸途径丙二酸途径 (acetate-malonate pathway) 合成成分类别：酚类、蒽酮、蒽醌类化合物。合成成分类别：酚类、蒽酮、蒽醌类化合物。二、生物合成二、生物合成64SCoAOOSCoAOCH2OHHOO

27、COHH3CCH2OPHOOCOHH3CCH2OPPHOOCOHH3C乙酰乙酰辅酶A乙酰辅酶AHMG-CoAIPPMVAATPOPPOPPHDMAPPHOOCOHH3COSCoAIPP (C5) 焦磷酸香叶酯(geranyl pyrophosphate, GPP) 焦磷酸金合欢酯 (farnesyl-PP, FPP)IPP 焦磷酸香叶基香叶酯(geranylgeranyl-PP, GGPP)IPP 焦磷酸香叶基金合欢酯(geranylfranesyl-PP, GFPP)( C15 )( C20 )( C25 )IPP ( C10 ) 单 萜(monoterpenoids) 倍 半 萜(sesq

28、uiterpenoids) 二 萜 (diterpenoids) 二 倍 半 萜(sesterterpenoids) 角沙烯(squalene)( C30 )x 2 三 萜(triterpenoids)( C30 ) 甾族类(steroids)x 2 类胡萝卜素(caroterpenoids)( C40 )2. 甲戊二羟酸途径甲戊二羟酸途径(mevalonic acid pathway) 合成成分类别：合成成分类别：萜类、甾体类化合萜类、甾体类化合物物二、生物合成二、生物合成65COOHOOHHOOHOPCH2CCOOHCHOCHOHCHOHCH2OP赤藓糖- 4-磷酸酯COOHHOOHOHCOOHOOHCOOHOPCH2CCO