酶抑制剂总结（课堂PPT）

1、.酶抑制剂酶抑制剂Page 2.酶酶酶（酶（enzymeenzyme）是机体内催化各种代谢反应的生物催）是机体内催化各种代谢反应的生物催化剂，是由组织活体细胞合成分泌并对特异性底物化剂，是由组织活体细胞合成分泌并对特异性底物具有高效催化作用的天然蛋白质。具有高效催化作用的天然蛋白质。在目前已知的在目前已知的500500多种药物作用靶标中，酶是最重要多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占的一类，约占45%45%。Page 3.3酶促反应理论：酶促反应理论：E+SESE+PK1K2K3米氏常数：Km Km=K2+K3K1Km值值 10-110-6molKm 衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数

2、衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数Km值低，结合能强或亲和力大；值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小值高，结合弱或亲和力小Page 4.酶抑制剂的定义酶抑制剂的定义酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止ES的形成的形成或阻止或阻止ES生成生成EP来抑制酶的活性。来抑制酶的活性。抑制常数抑制常数Ki=Koff/Kon=EI/EI, Ki越小，抑制作用越强。越小，抑制作用越强。imKKSIC)/ 1 (50Page 5.酶抑制剂的特征酶抑制剂的特征结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物抑制剂必须到

3、达作用部位即靶酶，并维持一定的浓抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度度抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择性选择性分子特征：分子大小相似、电子分布相似分子特征：分子大小相似、电子分布相似设计方法：代谢拮抗设计方法：代谢拮抗Page 6.酶抑制剂的类型酶抑制剂的类型按抑制剂的类型分类按抑制剂的类型分类按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成酶抑制剂六大类酶抑

4、制剂六大类按对疾病治疗作用分类按对疾病治疗作用分类降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用的酶抑制剂，的酶抑制剂，HIVHIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。酶抑制剂。Page 7.酶抑制剂的类型酶抑制剂的类型按抑制剂的类型分类按抑制剂的类型分类可逆性抑制剂：可逆性抑制剂：以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。疏水力与酶结合。不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂：以共价键与酶结合。以共价键与酶结合。Page 8.酶抑制剂的

5、类型酶抑制剂的类型可逆性抑制剂可逆性抑制剂 可逆性抑制剂可逆性抑制剂不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂 不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂 1.竞争性抑制剂竞争性抑制剂2. 2.非竞争性抑制非竞争性抑制剂剂3. 3.反竞争性抑制反竞争性抑制剂剂 1.作用于活性位点的不可逆抑制作用于活性位点的不可逆抑制剂剂2. 2.基于机制的酶失活剂基于机制的酶失活剂3. 3.伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂Page 9.可逆性抑制剂可逆性抑制剂化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位，化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶形成无活性的酶- -抑制剂复合物（抑制剂复合物（EIEI），减少了

6、酶和底物的相），减少了酶和底物的相互作用。互作用。受抑制常数（解离常数）受抑制常数（解离常数）Ki与浓度的影响与浓度的影响1.竞争性抑制剂竞争性抑制剂Page 10.可逆性抑制剂可逆性抑制剂底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争性抑制剂与酶性抑制剂与酶- -底物复合物结合，形成底物复合物结合，形成ESIESI，阻断复合物分解为，阻断复合物分解为产物。产物。2.非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂一般不结合在活性部位一般不结合在活性部位仅改变酶促反应中最大反仅改变酶促反应中最大反应速率的参数，应速率的参数，Km不变不变与底物浓度无关与底物

7、浓度无关Page 11.可逆性抑制剂可逆性抑制剂反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用形成复合物后再与其结合。形成复合物后再与其结合。3.反竞争性抑制剂反竞争性抑制剂同时改变酶促反应中的同时改变酶促反应中的K Km m和最大反应速率和最大反应速率Page 12.可逆性抑制剂可逆性抑制剂通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性酶抑制剂；酶抑制剂；可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时不断地给药，才能维持临床效果；不断地给药，才能维持临

8、床效果；Page 13.可逆性抑制剂实例可逆性抑制剂实例别嘌呤醇是XO的自杀性底物，其与XO底物竞争性结合XO活性位点Mopt，它是黄嘌呤氧化酶的一种可逆竞争抑制剂。Page 14.可逆性抑制剂实例可逆性抑制剂实例1.羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂重要的限速重要的限速反应反应他汀类分子中他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部羟基己内酯或开环部分与分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶的戊二酰类似，作为酶底物的类似物底物的类似物Page 15.可逆性抑制剂实例可逆性抑制剂实例2.5 5 - -还原酶抑制剂还原酶抑制剂5-5-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮还原

9、酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。依立雄胺依立雄胺 解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性中心结合中心结合 为甾体为甾体5-5-还原酶还原酶型的高选择性和非竞型的高选择性和非竞争性抑制剂，可与争性抑制剂，可与5-5-还原酶还原酶NADPNADP形成三元形成三元复合物复合物Page 16.不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂定义：定义：具有具有反应性的官能团反应性的官能团，可与酶上的功能基形成共，可与酶上的功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生价键，使酶的结构和功能发生不可逆转不可逆转

10、的变化而导致酶的变化而导致酶失去活性的一类酶抑制剂。失去活性的一类酶抑制剂。特点：特点：具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能与酶形成稳定的共价键，作用时间长与酶形成稳定的共价键，作用时间长属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用Page 17.不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂分类：分类：作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标记抑制剂）记抑制剂）基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂）基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂）伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂Page 18.不可逆性抑制剂不可逆性抑

11、制剂Page 19.酶抑制剂的设计原理和方法酶抑制剂的设计原理和方法过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂多底物类似物抑制剂多底物类似物抑制剂作用于活性位点的不可逆抑制剂作用于活性位点的不可逆抑制剂基于机理的酶失活剂基于机理的酶失活剂伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂Page 20.过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂特异性的竞争性抑制剂特异性的竞争性抑制剂特点：特点：具有底物过渡态的立体形状和电性特征。与具有底物过渡态的立体形状和电性特征。与酶作用不易为底物浓度增大所逆转，因此与经典的酶作用不易为底物浓度增大所逆转，因此与经典的抑制剂比较作用更强、更持久。抑制剂比较作用更强、更持久。

12、设计原则：设计原则：选择合适的靶酶；选择合适的靶酶；需确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态需确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态结构；结构；测试该过渡态类似物的化学稳定性。测试该过渡态类似物的化学稳定性。Page 21.过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂1.负碳离子样的过渡态类似物负碳离子样的过渡态类似物烯醇离子烯醇离子Page 22.过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂2.碳正离子样的过渡态类似物碳正离子样的过渡态类似物异戊烯基二磷酸异戊烯基二磷酸 碳正离子过渡态碳正离子过渡态 二甲烯丙基二磷酸二甲烯丙基二磷酸2- 2-（二甲氨基）（二甲氨基）-1-1-乙基二磷酸乙基二

13、磷酸异戊烯基二磷酸异构酶抑制剂异戊烯基二磷酸异构酶抑制剂 与底物的碳正离与底物的碳正离子样过渡态在立子样过渡态在立体形状上相似体形状上相似Page 23.过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂3.磷酰基转移的过渡态类似物磷酰基转移的过渡态类似物大多数磷酰基转移过程大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥性体原子的三角形双锥性体 氧化钒氧化钒- -尿苷复合物与过渡态尿苷复合物与过渡态十分相似，为该酶促反应的抑十分相似，为该酶促反应的抑制剂制剂Page 24.过渡态类似物可逆抑制剂过渡态类似物可逆抑制剂4.四面体过渡态类似物四面体过渡态类似物底物底物 四面

14、体过渡态四面体过渡态 稀碱溶液中形稀碱溶液中形成负离子四面成负离子四面体加成物（体加成物（B）有机硼酸类有机硼酸类糜蛋白酶抑制剂糜蛋白酶抑制剂2- 2-苯基乙烷硼酸苯基乙烷硼酸 负离子四面体加成物（负离子四面体加成物（B）Page 25.作用于活性位点的抑制剂作用于活性位点的抑制剂两个特征：两个特征：识别基团识别基团- -与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。反应活性基团反应活性基团连接于识别基团上的有反应活性的化学连接于识别基团上的有反应活性的化学基团或原子基团或

15、原子, ,多为亲电试剂。多为亲电试剂。Page 26.作用于活性位点的抑制剂作用于活性位点的抑制剂-糜蛋白酶抑制剂糜蛋白酶抑制剂TPCKTPCK识别基识别基团团反应活反应活性基团性基团 磺酰胺基的磺酰胺基的a-NHa-NH与与Ser214Ser214的羟基形成氢键，使其烷化的羟基形成氢键，使其烷化基团以底物酯基的类似方式定位，对基团以底物酯基的类似方式定位，对HisHis进行烷基化进行烷基化酶抑制剂酶抑制剂Page 27.基于机理的酶失活剂基于机理的酶失活剂分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶催化过程中实现催化过程中实现作用方式：抑制剂被靶酶

16、诱导激活后，产生亲电性作用方式：抑制剂被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特异性。又称为酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。制剂。Page 28.特点与性能特点与性能与正常底物不仅与正常底物不仅结构结构相似，而且相似，而且电性电性、立体因素立体因素亦亦相似，因此与靶酶有较强的亲和力。相似，因此与靶酶有较强的亲和力。在常态下，反应性弱但具有潜在基团或结构片断；在常态下，反应性弱但具有潜在

17、基团或结构片断；在靶酶催化下，经激活可转化为强反应性基团或中在靶酶催化下，经激活可转化为强反应性基团或中间体。间体。与酶的活性部位以与酶的活性部位以共价键共价键结合，使酶不可逆失活。结合，使酶不可逆失活。因此该类抑制剂具因此该类抑制剂具高度专一性高度专一性，毒性较低毒性较低。基于机理的酶失活剂基于机理的酶失活剂Page 29.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂舒巴坦他唑巴坦基于机理的酶失活剂基于机理的酶失活剂 -内酰胺酶与抗生素形内酰胺酶与抗生素形成酰基酶复合物，然后成酰基酶复合物，然后被水解失活被水解失活产生亲电作用的亚铵离子产生亲电作用的亚铵离子1或或，不饱和酸酯，后与不饱和酸酯，后与酶分子的

18、亲核基团反应酶分子的亲核基团反应Page 30. 伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂介于可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间。介于可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间。它和靶酶作用虽是它和靶酶作用虽是以共价结合的方式以共价结合的方式形成复合物形成复合物EIEI，似为不，似为不可逆抑制，但共价复合物可逆抑制，但共价复合物EIEI都有一相当的都有一相当的半衰期半衰期，故称为伪，故称为伪不可逆抑制剂。功效主要取决于复合物不可逆抑制剂。功效主要取决于复合物EIEI的半衰期。的半衰期。设法增长设法增长EIEI的半衰期，以达到其为最大限度或合适的范围，的半衰期，以达到其为最大限度或合适的范围，则是设计这类抑制剂的主要目的。则是设计这类抑制剂的主要目的。方法可采用方法可采用增加增加 EIEI形成的速率形成的速率和和减少水解减少水解或或可逆反应可逆反应的速率。的速率。所以，伪不可逆抑制剂也应具有高亲和性才能增加其功效。所以，伪不可逆抑制剂也应具有高亲和性才能增加其功效。Page 31.-葡糖苷酶抑制剂葡糖苷酶抑制剂 葡糖苷酶催化糖苷的水解反应，该反应是以立体专一的葡糖苷酶催化糖苷的水解反应，该反应是以立体专一的双取代机理通过形成共价的酶糖基的中间体进行的。双取代机理通过形成共价的酶糖基的中间体进行的。实质上中间体的形成和水解的过程都经过氧碳鎓离子化实质上中间体的形成和水解的过程都经过氧碳