病毒性肝病的炎症再认识与保肝药物的合理应用-2014-4-3

1、病毒性肝病的炎症再认识与保肝药物的合理应用主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用1232全球约20亿人患CHB，中国占1/4全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒( HBV)，约3.5亿人为慢性HBV感染我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例1CDC/NCHS, National Vital Statistics System, Mortality2慢性乙型肝炎指南2010版3肝癌在癌症死亡人数占死因第二1981-2011年30年间，统计香港地区成人癌症死亡原因前十位DOH, .ph4我国是肝炎大国，病毒性肝

2、炎死亡率占首位据我国卫生部发布传染病报告发病死亡率显示：其中约120万人为病毒性肝炎，占全国首位中国疾病预防控制中心, 5HBV肝脏炎症进展导致肝硬化肝癌1Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(s1):s3-252王宝恩 肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007 8.17 HBV5年发生率12-25%5年发生率6-15%肝衰竭5年发生率20-30%肝硬化正常肝脏肝纤维化肝癌6肝脏炎症存在的检查方法ALT、AST、TBil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP肝组织活检评估患者肝脏损害程度的

3、金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面生化学肝脏组织学l 肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.PT及PTA、肝炎病毒学指标、肿瘤标志物、影像学等都是判定肝脏炎症是否存在的检测方法。可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估Fibroscan7ALT水平与肝硬化、肝癌发生率密切相关台湾REVEAL-HBV试验显示： 随着年龄的增长，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高Chien-Jen C,and Hwai-I Y. J.Gastroenterology

4、 and Hepatology.2011;26:628638血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展N27808抗炎保肝治疗在病毒性肝病治疗中不容忽视单纯抗病毒治疗，部分患者肝脏炎症控制不理想某些肝病患者不能进行抗病毒治疗，需要进行对症治疗病毒性肝病治疗中，抗病毒治疗无法解决所有问题，抗炎保肝治疗不容忽视长期联用或单用抗炎保肝治疗可影响远期终点事件发生率9HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.60-7010-2060-79ALT复常率(%)普通干扰素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,

5、48-52周，阿德福韦10mg/d,48周，恩替卡韦0.5mg/d,48周，替诺夫韦600mg/d,52周，聚乙二醇干扰素180mcg/w,48周，聚乙二醇干扰素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周普通干扰素 拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 替诺夫韦 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇干扰素+拉米夫定对照组NA10HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.普通干扰素 拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 替诺夫韦 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇干扰素+拉米夫定ALT复常率(%)41-757-24普通干扰素

6、5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韦10mg/d,48周，恩替卡韦0.5mg/d,48周，替诺夫韦600mg/d,52周，聚乙二醇干扰素180mcg/w,48周，聚乙二醇干扰素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治疗应答肝脏炎症持续存在，并不因抗病毒治疗而消失11无法进行抗病毒治疗的慢性肝炎患者1王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.2闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009, (1):82-83.12Journal of Vir

7、al Hepatitis, 2012, 19, 537546抗病毒无效CHC患者长期抗炎保肝治疗效果理想患者资料：374例（5X:3X:对照组=122:124:128)；基因I型：73.1%基线ALT: 76.849.0 IU/L 炎症评分: 7.62.5 纤维化评分: 3.11.8ALT波动情况13日本，1249例IFN治疗HCV病例回顾性分析筛选：ALT2ULN患者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC13.3%26.0%P=0.021021.5%35.5%K Ikeda, et al. Digest Dis Sci, 2006, 51(3): 603-609.结

8、论：SNMC能够降低肝癌发生率（危险系数=0.49 ， 95CI, 0.27-0.86，P = 0.014 )甘草酸制剂联合抗病毒药物降低肝癌发生率Hepatocellular Carcinogenesis rate14单用抗炎保肝药物长期治疗CHB肝硬化发生率低长期随访的临床结果显示：252例CHB患者发展为肝硬化者29例(11.5%)1995年-1998年期间252例首次接受抗炎治疗并长期维持治疗的慢性乙型肝炎住院患者回顾性队列研究，其中HBeAg阳性患者146例，HBeAg阴性患者106例。ALT升高时给予静脉输注复方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普罗宁(0.3

9、g/d)治疗，肝功能将至1.5ULN或政策后，改口服复方甘草酸苷(150mg/d)和/水飞蓟素(210mg/d)治疗，维持肝功能正常1-3个月停药，再次出现ALT升高时，继续上述方案，观察随访内容童光东,等.中华肝脏病杂志.2011;19(9):701-703.肝硬化累积发生率(%)观察时间(年)肝硬化发生率(%)15小结中国是病毒性肝炎大国，发病率高、死亡率高。肝脏炎症是疾病进展的主要病理学基础，贯穿疾病进展的各个阶段病毒性肝病治疗中，抗病毒治疗无法解决所有问题，抗炎保肝治疗不容忽视单纯抗病毒治疗，部分患者肝脏炎症控制不理想某些肝病患者不能进行抗病毒治疗，需要进行对症治疗长期联用或单用抗炎保

10、肝治疗可影响远期终点事件发生率16主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用12317指南对抗炎保肝的推荐意见2010 中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南18共识对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.19共识对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.用药疗程20共识对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识. 中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.21抗炎保

11、肝药物介绍中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.22各类保肝药物作用靶点其他损伤物质，如ROSPLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2脂质神经酰胺甘草酸制剂磷脂酰胆碱抗氧化剂1David H.et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010 ;115(2):307321 2李敏,等.中国药理学通报.2004;20(4):361-3653Xinsheng Gu.et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14: e4

12、.23甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物肝脏炎症及其防治专家共识2013甘草酸慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012急性药物性肝损伤诊治建议(草案)2007非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011慢性乙型肝炎防治指南2010酒精性肝病诊疗指南201024主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用12325甘草酸发展历程复方甘草酸苷最新一最新一代口服代口服最新一最新一代针剂代针剂26最新一代口服甘草酸制剂：天晴甘平强效抗炎&修复肝细胞膜 双重获益271茹仁萍,吴锡铭.甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001

13、8(23) 4662 刘方,等.药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300天晴甘平由甘草酸+磷脂组成，双重获益28天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制剂1张秋峰,陈晓辉,毕开顺,等.甘草酸差向异构体在大鼠体内的药动学研究J.中南药学,2010,8(5):350-353.3茹仁萍,吴锡铭.18-甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较J.浙江医学,2001,23(8):466-468.gh/ ml天晴甘平生物利用度为甘草酸二铵的4.87倍-甘草酸比-甘草酸的生物利用度高注：灌胃给予甘草酸差向异构体后的大鼠体内平均血药浓度-时间29天晴甘平

14、长期治疗持续降低病毒性肝炎ALT2005-2006年在全国71家医院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限1.5-8.0倍患者，给予甘草酸二铵肠溶胶囊(甘平)150mg，每日3次口服，观察治疗前、治疗1个月、2个月、3个月和停药后2周患者的症状、及常规生化指标张琼华,等.中华传染病杂志.2007;25(3):175-176.U/L30mol/L天晴甘平对2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影响与治疗前比较：*P0.01甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.天晴甘平长期治疗持续降改善肝脏生化指标31天晴甘平改善

15、慢乙肝患者酶学指标、生活质量杨汝磊.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.中国医药指南,2008,6(4):180.*与复苷组比较：*P0.052006年1O月2007年5月收治77例慢性乙型肝炎患者，治疗组以甘草酸二铵肠溶胶囊口服，150m g，3次B，连续8周。对照组以美能片口服，100m g，3次日。连续服药8周后观察： 治疗前后消化道症状： 纳差、乏力、腹胀、肝区痛。 实验室检查：治疗前后肝功能：ALT、AST、TBil、TBA。32在CNKI中以“复方甘草酸苷片/胶囊+肝”为主题，搜索2014年3月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有23篇，1128例使用复方甘草酸苷，46例发生不良反应，不良反应发生率为4.08%!张琼华,施光峰,李谦,等.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.天晴甘平安全性高适合长期应用33天晴甘平对恩替卡韦可能有协同增效作用Accumulation of ETV in LO2 cells(ng / mg protein)Accumulation of ETV in HepG2 cells(ng / mg protein)细胞试验证明：甘草酸二铵在HepG2和LO2肝细胞中，均能不同程度的增加恩替卡韦在细胞内的摄取量，统计学分析具有显著性差异，存在一定的