糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识

1、糖尿病（diabetes mellitus）药理作用和基本知识2022/8/21糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病（diabetes mellitus）是一种由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷所导致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，而以慢性高血糖为特征的多病因性的代谢性疾病。2022/8/22糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识每年的11月14日是世界糖尿病日糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病目前全球糖尿病患者已超过人,我国患者人群居世界第二（仅次于美国）,目前中国的糖尿病发病率高达9.6%由于生活水平的提

2、高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素,全球糖尿病发病率增长迅速2022/8/23糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识提纲糖尿病分型临床表现糖尿病的诊断胰岛素的生理作用与分泌调节糖尿病的治疗2022/8/24糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识分型胰岛素水平人群药物选择1型糖尿病(T1DM)B细胞功能破坏所致，常导致胰岛素分泌的绝对缺乏青少年及某些人种（黑人，印度人）胰岛素 2型糖尿病(T2DM）抵抗为主伴分泌不足到分泌不足为主伴抵抗成人胰岛素仅25%有效，一般用口服降糖药其他特殊类型糖尿病绝对/相对降低多种人群胰

3、岛素妊娠糖尿病(GDM）绝对/相对降低妊娠期妇女依胰岛功能而定糖尿病的4种临床类型美国糖尿病学会(ADA)2005年2022/8/25糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识I型糖尿病 也称胰岛素依赖型。约占糖尿病的10%。主要特点是青少年发病，起病急，病情重，发展快，胰岛B细胞严重受损，细胞数目明显减少，胰岛分泌绝对不足，血中胰岛素降低，引起糖尿病，易出现酮症，治疗依赖胰岛素。遗传易感性的基础上由病毒感染等诱发的针对B细胞的一种自身免疫疾病。2022/8/26糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR

4、4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇、风疹、腮腺炎、巨细胞病毒）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病2022/8/27糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识II型糖尿病 也称非胰岛素依赖型，约占糖尿病的90%，主要特点是成年发病，起病缓慢，病情较轻，发展较慢，胰岛数目正常或轻度减少，血中胰岛素可正常、增多或降低，肥胖者多见，不易出现酮症，一般可以不依赖胰岛素治疗。胰岛素相对不足及组织对胰岛素不敏感所致2022/8/28糖尿病（diabetesm

5、ellitus）药理作用和基本知识临床表现代谢紊乱症状群：“三多一少”急性严重代谢紊乱：糖尿病酮症酸中毒（DKA)、高血糖高渗状态感染性并发症（皮肤化脓性感染、真菌感染）慢性并发症： 大血管病变(AS、高血压） 微血管病变（肾病、视网膜病变、心肌病） 神经系统并发症（中枢、周围、自主神经 病变） 糖尿病足2022/8/29糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU(微量白蛋白尿）蛋白尿心梗/脑卒中2022/8/210糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识

6、血糖升高渗透性利尿多尿中枢渗透压感受器多饮外周组织对GLU利用障碍脂肪分解增强、蛋白质代谢负平衡乏力、消瘦体重减轻为了补充损失的糖、维持机体活动多食“三多一少”2022/8/211糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识大血管并发症代谢紊乱高血脂、高血糖、高凝状态动脉硬化(主A、冠A、脑A、肾A、肢体A)。表现:A)冠心病,病理范围广，症状重，死亡率高 B)脑血管意外 C)高血压 D)足部A栓塞干性坏疸 是近代糖尿病主要死因，约占75%。2022/8/212糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识 糖尿病肾病 临床特点：持续的蛋白尿或白蛋白尿 肾功能下降

7、和血压升高。 分5期： 初期：高灌注、高滤过、高球内压； 基底膜增厚期：间歇性微量白蛋白尿； 早期肾病期：持续性微量白蛋白尿 （20200ug/min）； 临床肾病期：尿白蛋白200ug/min（尿蛋白 0.5g/24h），肾功能逐渐减退； 尿毒症期 肾衰(美国25)2022/8/213糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病眼病 主要有糖尿病视网膜病变、白内障、青光眼、虹膜睫状体炎和屈光不正等。 视网膜病变是糖尿病最常见的微血管病变，也是成人非创伤性致盲的主要原因。可分为两大类：2022/8/214糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病性

8、视网膜病变1、非增殖性（又称单纯性或背景性）：表现为毛细血管通透性增加，静脉扩张扭曲，微血管瘤形成。尚可见到出血、水肿，硬性渗出，脂质沉着，软性棉絮样渗出等。2、增殖性：新生血管的出现是增殖性视网膜病变的标志。新生血管可造成房水引流障碍导致青光眼，且新生血管侵入玻璃体内易破裂出血，产生膜样机化，纤维组织牵拉可致视网膜剥离，导致失明。2022/8/215糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病视网膜病变失明原因：主要有黄斑病变、增殖性视网膜病变及白内障。分2类6级： 非增殖性 微血管瘤 硬性渗出 软性渗出 增殖性 新生血管形成，玻璃体出血 机化物增生 视网膜脱离，失明

9、2022/8/216糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识神经病变 周围神经病变： 感觉神经肢端感觉异常（慢性、隐匿性、对称性、下肢比上肢严重，呈手套或袜套样分布，伴麻木、针刺、灼热或踩棉花样感觉） 肢痛（隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重） 运动神经肌张力和肌力减弱，肌萎缩，瘫痪。自主神经病变：胃轻瘫、神经源性膀胱、心血管反射功能不全、阳痿等。2022/8/217糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识 糖尿病中枢神经病变 1.糖尿病脊髓病变 ： 糖尿病性侧索硬化、糖尿病性后侧索变性、糖尿病性共济失调、糖尿病性肌萎缩 2.糖尿病脑部病变： 糖尿

10、病脑病、 糖尿病脑血管病神经病变2022/8/218糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识神经病变的病因和发病机理一.血管障碍及血液流变学的变化二.代谢紊乱： C通路激活三神经营养因子减少四. 血管活性物质减少2022/8/219糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识各种感染 高血糖组织糖G+菌生长。 抵抗力下降(WBC吞唑运动下降) 感染 1.皮肤疖肿,提示糖尿病 2.肺TB、肺炎、肾盂炎 3.支原体、酶菌等感染 4.足和手轻度损伤感染、坏死2022/8/220糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识 糖尿病足 周围神经病变下肢

11、供血不足细菌感染足部疼痛皮肤溃疡肢端坏疽糖尿病足2022/8/221糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病酮症酸中毒（DKA）定义 糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于体内胰岛素缺乏，胰岛素的拮抗激素分泌增加，脂肪分解加速，酮体生成增多所致。患者出现高血糖、高酮血症和代谢性酸中毒等临床表现。多发生于1型糖尿病，在部分患者可能为首发症状。也可见于2型糖尿病和妊娠糖尿病。诱因:有感染、胰岛素治疗中断或剂量不足、饮食失调或胃肠疾患、手术、外伤等应激情况，其中感染是最常见和主要的诱因。2022/8/222糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识DKA病理生理

12、1.酸中毒3水、电解质紊乱4组织缺氧2022/8/223糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识DKA临床表现 初期:只表现为糖尿病原有症状加重，或兼有感染等诱因表现。中期：进一步发展可出现疲乏无力、食欲不振、恶心、呕吐、烦躁、口渴明显，尿量显著增多，呼吸深快，呼出气中有烂苹果味（丙酮）。 部分患者可有腹痛，酷似急腹症（又称糖尿病酮症酸中毒假性腹膜炎），应予鉴别。失水严重则出现尿量减少，皮肤粘膜干燥，弹性差，眼球下陷，血压下降，四肢厥冷。后期：中枢神经受抑制，出现嗜睡、意识障碍甚至昏迷。2022/8/224糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识DKA防

13、治4.处理诱发病和防治并发症（休克、严重感染、心力衰竭、肾衰竭、脑水肿、胃肠道表现） 2022/8/225糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病非酮症高渗性昏迷 糖尿病高渗性昏迷特点是血糖显著增高，血渗透压增高，脱水和进行性意识障碍，而无明显的酮症酸中毒。多发生于5070岁的中老年人，约2/3患者发病前无糖尿病史，或为轻症2型糖尿病。诱因 感染，手术、外伤等应激情况，服利尿剂、糖皮质激素，血液或腹膜透析，糖摄入过多，如大量静脉输葡萄糖、过多饮用含糖饮料等。 2022/8/226糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识临床表现 高渗昏迷起病缓慢，常

14、先有多尿、多饮、疲乏，随后出现脱水症状并逐渐加重，患者皮肤粘膜干燥，少弹性，血压下降，眼压降低。由于渗透压升高，导致脑水肿，出现中枢性高热，嗜睡、定向力障碍、幻觉、淡漠，局灶性癫痫、偏瘫或单瘫、失语等神经系统症状，最后陷入昏迷。2022/8/227糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识治 疗 糖尿病高渗性昏迷死亡率高达40%70%，须早期诊断及时治疗，以降低死亡率。补液：高渗昏迷时患者失水超过体重的12%，故应积极补液。如患者无周围循环衰竭表现，可鼻饲清水并同时静脉输注生理盐水；若患者出现休克，肠道补液吸收差，须静脉补液。在治疗最初的812小时内，补液总量约4000600

15、0毫升。当血糖降至250mg/dl（14mmol/l）后，改输5%葡萄糖溶液。2022/8/228糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识治 疗2胰岛素治疗：也应用小剂量胰岛素治疗，每小时每公斤体重。高渗昏迷时胰岛素需要量通常少于DKA。如果胰岛素剂量过大，血糖下降太快太低，也可诱发脑水肿，增加死亡率。纠正电解质紊乱：在补液过程中注意补钾，其原则同DKA治疗。去除诱发因素。2022/8/229糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识2022/8/230糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识2022/8/231糖尿病（diabetes

16、mellitus）药理作用和基本知识2022/8/232糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识临床表现代谢紊乱症状群：“三多一少”急性严重代谢紊乱：糖尿病酮症酸中毒（DKA)、高血糖高渗状态感染性并发症（皮肤化脓性感染、真菌感染）慢性并发症： 大血管病变(AS、高血压） 微血管病变（肾病、视网膜病变、心肌病） 神经系统并发症（中枢、周围、自主神经 病变） 糖尿病足2022/8/233糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识诊断 2、随机血浆葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L) 或空腹血浆葡萄(FPG)126mg/dL(7.0mmol/L) 或

17、OGTT2小时血浆葡萄200mg/dL(11.1mmol/L)注意：每种检查必须重复一次以确诊OGTT（oral glucose tolerance test)即口服葡萄糖耐量试验1、典型的糖尿病症状2022/8/234糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰腺(外、内分泌)Exocrine (out)Endocrine (in)胰腺、胰岛结构胰岛A细胞：20%， 胰高血糖素细胞：75%， 胰岛素D细胞：5%， 生长抑素D1细胞：血管活性肠肽F细胞：胰多肽2022/8/235糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素的作用胰岛素(insulin)半

18、衰期：56分钟由胰岛细胞分泌结合形式游离形式动态平衡1. 结构51个氨基酸组成的小分子蛋白：A链 (21)、B链(30)2. 活性由无活性的前胰岛素原、胰岛素原水解而成2022/8/236糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素原 31肽 2022/8/237糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识 胰岛素 2022/8/238糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素受体及其信号转导胰岛素受体（IR）为酪氨酸蛋白激酶（PTK)型受体胰岛素与IR结合导致受体的PTK激活。PTK通过胰岛素受体底物（IRS）激活PI-3K及Ra

19、s-Raf-MEK-ERK等多条信号转导通路1、促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位到膜上2、使无活性的糖原合酶转为激活的形式3、使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞的增殖等2022/8/239糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素受体及其信号转导示意图P: 磷酸残基TPK: 酪氨酸激酶IRS-1:胰岛素受体底物-1（TPK）GLUT体2022/8/240糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素的生理作用全面促进物质合成代谢2022/8/241糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖代谢1. 调节物质代谢全面促进

20、物质合成肝、肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖糖原的合成、储存糖异生、肝糖释放葡萄糖转变为脂肪酸降低血糖胰岛素缺乏：血糖 出现糖尿减少血糖来源增加血糖去路2022/8/242糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识蛋白质代谢蛋白质合成蛋白质分解，抑制氨基酸异生为糖 蛋白质合成DNA的复制与转录mRNA的翻译 氨基酸入胞2022/8/243糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识脂肪代谢肝合成脂肪酸葡萄糖转变为脂肪酸脂肪动员和分解胰岛素缺乏：酮血症 酸中毒促进合成影响电解质平衡激活Na+-K+-ATP酶，促进K+进入细胞降低血钾2022/8/244糖尿病（diabe

21、tesmellitus）药理作用和基本知识协同效应生长激素和胰岛素协同促生长2. 调节能量平衡提高代谢率细胞水平发挥代谢调节作用；整体水平参与机体摄食平衡的调节2022/8/245糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素的分泌调节主要受血糖浓度调节血糖血糖 胰岛素；反之减少氨基酸、脂肪血氨基酸(精氨酸、赖氨酸)血脂肪酸、酮体胰岛素2022/8/246糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识激素的调节神经调节1.促进胰岛素分泌2.抑制胰岛素分泌GH、TH、皮质醇、胰高血糖素等肾上腺素、去甲肾上腺素、生长抑素1.迷走神经2.交感神经M受体-促进胰岛素分

22、泌2受体-抑制胰岛素分泌2022/8/247糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识糖尿病的治疗强调：早期治疗，长期治疗，综合治疗， 治疗措施个体化。目标：纠正代谢紊乱，防治并发症， 延长寿命，降低死亡率， 保证生活质量.国际糖尿病联盟提出的5个要点： 饮食控制，运动疗法，血糖检测， 药物治疗，糖尿病教育。2022/8/248糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识口服降血糖药磺酰脲类双胍类胰岛素增敏剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素2022/8/249糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识胰岛素按结构和来源分类（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰

23、腺提取。（2）半合成人胰岛素： 猪，第30位丙氨酸人，苏氨酸。（3）生物合成胰岛素： 重组人胰岛素 人胰岛素类似物2022/8/250糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识一、磺酰脲类第一代：已弃用 甲磺丁脲（D860），氯磺丙脲第二代：作用较一代强，副作用轻、少 降糖强弱：格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、 格列齐特、格列喹酮第三代：具有胰外作用 格列美脲（glimepiride）2022/8/251糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识药理作用1、降糖作用：促进胰岛素分泌， 减轻胰岛素抵抗（格列美脲）2、抗利尿作用：促进血管增压素分泌 （氯磺丙脲，格

24、列苯脲）3、抑制血小板、抗凝作用：格列齐特2022/8/252糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识格列美脲（glimepiride）具有胰外作用，既促进Ins分泌又能增加Ins敏感性；促Ins分泌具有血糖依赖性，即血糖高时其作用增强，血糖低时其作用则减弱，不会导致长时间的高Ins水平，较低的低血糖发生率2022/8/253糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识作用机制电压依赖的 Ca2+通道开放Ca2+直接阻断ATP敏感K+通道，促进Ins分泌；增加Ins与受体的亲和力，抑制胰高血糖素分泌；促进葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成。 -40 mV胰岛素释

25、放胰腺细胞K+胰高糖素2022/8/254糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识临床应用与不良反应临床应用：2型糖尿病患者：胰岛功能至少尚存30%，单用饮食治疗不能控制的2型糖尿病，胰岛功能完全丧失者无效胰岛素耐受糖尿病患者不良反应：1、胃肠道反应2、持久性低血糖。较严重的不良反应。新型磺酰脲类较少引起低血糖。2022/8/255糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识二、双胍类（biguanides）作用机制：抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，抑制糖异生促进组织对葡萄糖的摄取利用, 降低糖尿病人血糖水平，对正常人无明显降血糖作用。2022/8/256糖尿病（diabetesmellitus）药理作用和基本知识临床应用与不良反应临床应用：2型糖尿病肥胖型经饮食控制无效者。因能降低甘油三酯及胆固醇，并能减轻体重，因而特别适用于肥胖者（