医学免疫学：免疫学预防与治疗

1、概念：免疫学预防（immunoprophylaxis) 是通过人工刺激机体产生或直接输入免疫活性物质，从而特异性地清除致病因子，达到预防疾病的目的。第一节 免疫预防免疫学预防与防治Edward JennerLouis PasteurJenner 和 Pasteur , 著名的免疫学家，公认为免疫接种和主动免疫的先驱。 Emial von Behring and Hidesaburo Kitasato were the first to show that immunity elicited in one animal can be transferred to another by injec

2、ting it with serum from the first.von Behring Passive Immunity 脊髓灰质炎 Polio 狂犬病Rabies风疹 RubellaHepatitis AHepatitis B 流感Influenza白喉 diphtheria 天花Smallpox virus轮状病毒 RotavirusPertussis 百日咳天花病毒Smallpox virusThe mummified head of Ramses V (died 1157 BCE) with rash that is probably the result of smallpoxP

3、AST SUCCESSES SMALLPOX (Variola)免疫接种的里程碑 Milestones in immunization3000BC2000BC1500BC1700AC1780AC1885AC*埃及 鼻吸 粉状天花痂 （sniffing powdered small pox crust ）*中国 鼻吸 天花痂 （ Sniffing of small pox crust ）*天花接种传入土耳其*天花接种传入英国，后传入美国*Edward Jenner 发现天花疫苗*Pasteur 发现狂犬病减毒疫苗（ rabies attenuated vaccine）Variolation：天花

4、接种或牛痘接种Boy with smallpox 患天花的小儿 （Infant with smallpox） 1979年WHO宣布在全球范围内消灭了天花病毒。The last known person in the world to have smallpox of any kind. Variola minor in 23-year-old Ali Maow Maalin, Merka, SomaliaThe last case of natural smallpox in U.K. occurred in the 1930s; the last in U.S.A. was in the 1

5、940s. The last natural case in the world was in Somalia and occurred in October 1977.Comparison of maximum and current morbidity for vaccine-preventable diseasesDiseaseMaximum casesYear1992Percentage change白喉 Diphtheria麻疹 Measles腮腺炎 Mumps百日咳 pertussis脊髓灰质炎 Polio (paralytic)风疹 RubellaCRS破伤风 Tetanus乙型

6、流感 Heamophilusinfluenzae type B乙型肝炎 Hepatitis B206,939694,134152,209265,269 21,269 57,686 20,000 1,560 20,000 26,6111921194119681934195219691964, 65192319841985 4 2,237 2,572 4,083 4 160 11 45 1,41216,12699.9999.7598.3198.4699.9899.7299.9597.1292.9439.400 10 100 1,000 10,000 100,000 1,000000 白喉 Diph

7、theria1921风疹 Rubella1969脊髓灰质炎 Polio (paralytic)1952百日咳 pertussis1934腮腺炎 Mumps1968麻疹 Measles1941报道的病例数 Number of reported cases0 例美国报道的几种病在高峰年 和1996年 的病例数相比患脊髓灰质炎的儿童 （Child with polio sequelae WHO）WHO 宣称将在2003年在全球消灭脊髓灰质炎1.4 million12,000270,000500,000210,000890,00022.5millionHow many people are livin

8、g with HIV infection in various regions of the world? 免疫Immunity天然 Innate获得性Acquired人工Artificial天然Natural 人工Passive天然Natural 自然感染（隐性、显性）抗毒素免疫球蛋白疫苗类毒素 来自母亲的抗体（IgG，sIgA）疫苗 应用微生物制备的具有免疫原性的物质。包括灭活疫苗（死疫苗）和减毒活疫苗。如 麻疹疫苗，脊髓灰质炎疫苗，乙肝疫苗等。类毒素将细菌毒素用甲醛减毒后制备的具有免疫 原性的物质。如白喉类毒素，破伤风类毒素。（一）人工主动免疫用疫苗、类毒素接种机体，使之产生特异性的免疫

9、，从而预防感染的措施。人工免疫一、 以完整病原体与毒素制备的疫苗（一）死疫苗（dead vaccine)：将培养的标准微生物经杀死灭活后制备。具有安全、易保存和运输；免疫效果较差。常用的有：霍乱、伤寒、钩端螺旋体、百日咳、狂犬病、甲肝及乙脑疫苗。 （二）减毒活疫苗（Attenuated vaccine）：由无毒或弱毒微生物制成。特点是无毒性和致病性，保存其抗原性和体内增殖活性。用量小，效果好，偶有回复突变而致病。（三）类毒素（toxoid）：细菌外毒素加甲醛处理后失去毒性保留抗原性的物质。注射机体可产抗毒素，用于防治外毒素引起的疾病。常用的有：破伤风和白喉类毒素。【注意】来源于马血清制剂的类毒

10、素对人体而言既是抗体，又是抗原，使用中要防止超敏反应的发生。 1. 死疫苗：接种剂量较大、需要复种、反应较重。2. 活疫苗：多为变异株，存在回复突变，变为野生毒株，毒力回升，偶有发病。对疫苗的保存时间与温度有严格要求。3. 完整病原体有多种抗原表位，作用复杂，可能引起超敏反应和交叉反应。 如果交叉反应是导致交叉免疫，对机体是有利的；但有时交叉反应可导致免疫相关疾病如疫苗后脑炎等。完整病原体疫苗存在的问题：Comparison of attenuated (live) and inactivated (killed) vaccines特点制剂特点 接种剂量及次数恢复倾向量较小，一般仅需要一次 相

11、对稳定性不稳定可以回复为毒株强毒死微生物量较大，需要多次接种较稳定不回复为毒株免疫效果较好，维持3-5年甚至更长较差，维持半年至一年活疫苗死疫苗诱导的免疫类型体液免疫和细胞免疫体液免疫为主无毒或减毒的活微生物1. 亚单位疫苗（subunit vaccine)：即除去病原体中与诱导保护性免疫无关的组分，提取有效免疫原成分制备的疫苗。 常用的有：百日咳杆菌丝状血凝素制备的无细胞百日咳疫苗；流感病毒 HA和NA制备的流感疫苗；用HBV表面抗原制备的乙肝疫苗。2. 多糖交联疫苗：细菌多糖和脂多糖是细菌的重要致病物质，其属于TI 抗原，不能诱导再次应答，免疫保护作用差。将此类多糖和脂多糖与蛋白质交联，可

12、成为TD抗原，能诱导再次应答，明显增强免疫保护作用。现用的有脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗。 二、组分疫苗3. 合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine) 根据研究提取诱导保护性免疫应答的有效免疫原氨基酸序列，人工合成多肽疫苗，用其免疫机体诱导有效的特异性免疫应答，不良反应轻，但免疫原性弱，必须与适当载体结合，才可能诱导有效的体液和细胞免疫。4.基因工程疫苗：对免疫原分子编码基因进行克隆、修饰、改造及表达，获得可诱导有效保护性免疫且不含感染性物质的免疫原。 重组蛋白疫苗（recombinant proteinvaccine)：将编码有效免疫原的基因进行克隆，插入适当的原核或

13、真核表达载体并在宿主菌或真核细胞中大量表达。优点：安全、不增殖、不含致病因子（如病毒核酸）。现有的是重组乙肝表面抗原疫苗。重组减毒活疫苗（recombinant attenuated live vaccine) 将编码免疫原的目的基因插入载体基因组或去除病原体毒力基因，制成减毒活疫苗。将HBV的基因插入痘病毒载体。DNA疫苗（DNA vaccine)：又称为基因疫苗或核酸疫苗。将编码免疫原的基因插入细菌表达质粒，直接接种重组质粒，后者在体内转染宿主细胞并表达可诱导免疫保护应答的抗原。即第三代疫苗。【优点】简便、无需体外表达、纯化抗原和应用佐剂,可在体内持续表达，从而可持续刺激机体，免疫效果好。

14、试验中的有：疟疾DNA疫苗和HIV DNA疫苗。三、 DNA疫苗 Common currently used anti-viral vaccines流行性感冒InfluenzaInactivated风疹RubellaAttenuated轮状病毒RotavirusAttenuated水痘Varicella Attenuated 甲肝Hepatitis A Inactivated乙肝Hepatitis B Subunit脊髓灰质炎Polio InactivatedAttenuated狂犬病Rabies first attenuated inactivated 我国目前计划免疫程序表出生时间接种疫苗

15、出生后时间接种疫苗1天乙型肝炎疫苗6个月乙型肝炎疫苗23天卡介苗8个月麻疹疫苗1个月乙型肝炎疫苗1.52岁百白破混合制剂2个月脊髓灰质炎三价混合疫苗4岁脊髓灰质炎三价混合疫苗3个月脊髓灰质炎三价混合疫苗百白破混合制剂7岁卡介苗、麻疹疫苗、精制吸附白喉、破伤风二联类毒素4个月脊髓灰质炎三价混合疫苗百白破混合制剂12岁卡介苗5个月 百白破混合制剂我国推荐的儿童免疫程序 接种途径 死疫苗用皮下注射;活疫苗可皮内注射、皮上划痕和自然感染途径接种;脊髓灰质炎疫苗以口服为佳;麻疹、流感、腮腺炎疫苗雾化吸入为好。 （二）人工被动免疫 是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防感染的

16、措施。如抗毒素、人免疫球蛋白制剂、细胞因子制剂、单抗制剂等。免疫缺陷 （Deficiency）： e.g.抗体产生障碍易感人群疾病已经存在需应用被动免疫：Disease AgentBlack widow spider bite 黑寡妇蜘蛛咬伤Botulism 波特淋菌中毒Diphtheria 白喉Hepatitis A and B 甲肝和乙肝 Measles 麻疹Rabies 狂犬病Snake bite 蛇咬伤Tetanus 破伤风马抗蛛毒血清 Horse antivenin马抗毒素血清 horse antivenin马抗毒素血清 Horse antivenin人免疫球蛋白 Pooled hu

17、man immune gamma globulin人免疫球蛋白 Pooled human immune gamma globulin人免疫球蛋白 Pooled human immune gamma globulin马抗蛇毒血清 Horse antivenin人免疫球蛋白 Pooled human immune gamma globulin 或 马抗毒素Common agents used for passive immunization人工自动免疫和人工被动免疫特点项目人工自动免疫人工被动免疫接种物质抗原抗体接种次数13次1次生效时间23周立即维持时间数月数年23周主要用途预防治疗和紧急预防天

18、然被动免疫:母亲通过胎盘将IgG、通过初乳将IgA传给婴儿。Immunity is transferred from mother to fetus through placental transfer of IgG or colostral transfer of IgA.预防接种的异常反应引起发烧，不适，有的可以引起关节痛，活关节炎 （arthritis ， rubella), 抽搐 （convulsions）, 和致死 (pertussis), or 神经紊乱neurological disorders (influenza). 疫苗应用的副作用 （ undesirable effect

19、 of Vaccines）Table 简介了由DTP（ diphtheria-tetanus-polio）免疫后引起的一些副反应的发生率对鸡蛋产生过敏反应Allergies是接种了在鸡蛋里制备的病毒疫苗 (measles, mumps, influenza, yellow fever)的后果.Table. Approximate rates of adverse event occurring within 48 hours DTP vaccinationEventFrequencyLocal1 in 2-3 dosesMild/moderate systemic热fever,嗜睡 drows

20、iness, 烦躁 fretfulness1 in 2-3 doses呕吐vomiting, 厌食anorexia1 in 5-15 dosesMore serious systemic持续哭闹persistent crying, 发烧fever1 in 100-300 doses虚脱collapse, 抽搐convulsions1 in 1750 doses急性脑病acute encephalopathy1 in 100,000 doses永久性的神经损伤permanent neurological deficit1 in 300,000 doses红 redness, 肿swelling,

21、 痛pain禁忌症免疫缺陷病、正使用免疫抑制剂严重心、肝、肾病等严重甲亢、糖尿病等活动性结核、急性传染病孕妇女性月经期第二节 免疫治疗免疫治疗(immunotherapy) 即利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，以达到治疗目的所采取的措施。免疫治疗的分类 一、特异性免疫治疗人工主动免疫与人工被动免疫的比较（一）主动免疫治疗 向体内输入抗原性物质，诱导机体产生免疫应答物质，以发挥免疫效应，此为主动免疫治疗。1. 肿瘤疫苗 处理的肿瘤细胞或抗原肽，刺激机体产生特异性CTL或细胞毒抗体，以杀伤肿瘤细胞。2. 病毒疫苗 乙肝病毒疫苗、艾滋病疫苗；3. 治疗自身免疫病的疫苗 原

22、理是诱导耐受。如口服型胶原治疗类风湿关节炎。自身菌苗治疗过敏性疾病。被动免疫治疗是输入抗体或激活的淋巴细胞，以直接清除致病性抗原或杀死抗原特异性靶细胞。1. 输入抗体 抗毒素和抗病毒抗体中和外毒素和病毒； 抗CD3、CD4、CD25的抗体防治急性移植排斥反应； 抗CD4 的抗体治疗自身免疫病； 抗CD20（B）的抗体治疗淋巴瘤； 抗TNF的抗体中毒性休克和某些自身免疫病； 抗HER-2 （人类表皮生长因子受体-2）的抗体治疗 乳腺癌。（二）被动免疫治疗2002年美国已批准上市的治疗性抗体名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司OncoScint Murine Mab(B72.3) (Anti-TA

23、G-72) 结肠癌和卵巢癌1992CYTOGEN ORTHOCLONE OKT 3Murine MAb (Anti-CD3) 肾移植1991心脏及肝移植1993Ortho Biotech ReoPro AbciximabChimeric MAb Anti GP IIb/IIIa receptor1994溶栓1997Centocor ProstaScint MurineMAb (Prostate membrane specific antigen(PMSA) 前列腺腺癌1996CYTOGEN CEA-Scan technetium-99m-ArcitumomabMurine Fab fragme

24、nt (Anti-CEA)结肠癌1996Immunomedics VerlumaT99 nofetumomab merpentan Murine MAb(Anti-small-cell lung cancer) 小细胞肺癌显像1996DuPont Merck 名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司Rituxan Ritiximab Chimeric MAb (Anti-CD20) 淋巴瘤1997Genentech Zenapax daclizumab Humanized IgG1 (Anti-IL-2R) 肾移植排斥1997Roche Herceptin TrastuzumabHumanized

25、 MAb (Anti- HER2) 乳腺癌1998Genentech Remicade infliximab Murine MAb (Anti-TNF alpha) Crohns 病1998 类风湿1999，2001Centocor Simulect Murine MAb (Anti-CD25) 肾移植1998Novartis Pharmaceutical 名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司Synagis palivizumab Humanized IgG1k (Anti-RSV virus) CMV感染1998Medlmmune Thymoglobulin thymocyte globul

26、inrabbit polyclonal antibody (Anti- lymphocytes) 预防肾移植排斥1998SangStat Mylotarg Humanized Mab (Anti-CD33) 急性淋巴细胞性白血病2000Wyeth Campath Humanized Mab (Anti-CD52) B-CLL慢性淋巴瘤（B细胞性）2001Berlex Laboratories Montville Zevalin Murine IgG1 kappa (Radioactive formulation) 淋巴瘤2002IDECP Parmaceuticals 抗体生产公司适应症批准日

27、期单抗 Xolair, OmalizumabGenentech 中度至严重的因敏感引起的哮喘，经激素治疗无效者2003.6.20LFA-3 单抗 LFA-3/IgG1Biogen银屑病、牛皮癣2003.1.30血浆-1抗胰蛋白酶Antitrypsin,alpha-1Alpha Therapeutic/Baxter遗传性肺气肿2003.1.9工程抗体面临的问题鼠抗体的免疫原性亲和力低和特异性差大量制备问题1：免疫原性HAMA 半衰期短: 20h(FcRn) 问题1的解决方案人源化抗体（嵌合抗体，改型抗体）人抗体抗体导向药物治疗 化疗药物、毒素、同位素等细胞毒性物质对肿瘤都有很强的杀伤作用，但因为

28、缺乏特异性，易损伤正常细胞，可导致不良反应或严重毒副作用。利用高度特异性的单抗作为载体，将细胞毒性物质、同位素、化疗药物、毒素靶向性地携至肿瘤病灶局部，可以比较特异地杀伤肿瘤。 1放射免疫疗法（radioimmunotherapy）指将放射性核素与单抗连接，放射性同位素（131I，125I 111In）被带至瘤灶处杀死肿瘤细胞。2抗体导向化学疗法（antibody-guided chemotherapy）以化疗药物作为单抗的标记物进行导向治疗，常用的有甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱、阿霉素等。3免疫毒素疗法（immunotoxin therapy）将毒素作为标记物与单抗相连，常用的毒素有两类，一

29、类是植物毒素，包括蓖麻毒素、相思子毒素、苦瓜毒素等；另一类是细菌毒素，包括白喉毒素、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）外毒素等。 LAK（lymphokine activated killer cells）细胞淋巴因子活化的杀伤细胞。是将外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一种新型的杀伤细胞，具有更强的杀瘤特性。其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性。主要为NK细胞TIL(tumorinfiltrating lymphocytes)细胞肿瘤侵润淋巴细胞。是从实体瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后获得比LAK细胞更强的杀伤活性。 2. 输入激活的淋巴细胞 （一）免疫增强剂化学制剂：1

30、、左旋咪唑 2、西咪替丁 微生物制剂：1、卡介苗（BCG） 2、短小棒状杆菌 3、微生物提取物 中药制剂： 黄芪、人参、 枸杞子等免疫因子：1、转移因子 2、免疫核糖核酸 3、胸腺肽 适应症：免疫功能低下的患者 （1）恶性肿瘤 （2）免疫缺陷病 （3）传染病副作用：较轻二、非特异性免疫治疗 (二) 免疫抑制剂化学制剂1、烷化剂：环磷酰胺2、抗代谢药：激素：糖皮质激素真菌代谢产物1、环孢素A：对T，尤其是TH有较好的选择性抑制作用2、FK-506：其作用强于环孢素A10-100倍，且与环孢素A有明显的协同作用。 中药及其有效成分雷公藤多甙 免疫抑制药物的适应症和副作用 适应症：免疫功能过高引起机体损害的患者 1、抗移植排斥 2、超敏反应性疾病：激素 3、自身免疫病：激素、雷公藤多甙 4、感染性炎症：激素副作用：明显 ，主要是骨髓抑制、肝肾毒性等 其抑制作用是非特异性的，长期应用可导致：继 发性免疫缺陷 、 严重感染、 肿瘤 细胞因子为基础的免疫治疗美国FDA已批准