糖尿病肾损害机制及早期识别与防治

1、糖尿病肾损害机制及早期识别与防治多种因素可以引起肾脏功能的继发性损伤，包括糖尿病、高血压、高脂血症、红斑狼疮、高尿酸血症、吸烟、酗酒、药物等。 其对肾损害机制各有不同，对于 I、n、田期糖尿病肾病的合理 治疗可使具有某种程度的逆转，IV期及v期病情呈进展性，属不 可逆。因此，了解其发病机制，早期识别和及时防治对保护肾功 能、改善患者预后有着非常重要的意义。1糖尿病肾损害的机制及早期识别与防治糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病所致的肾脏损害可以累及整个肾脏， 从肾小球、肾血管直至间质，导致不同的病理改变和临床表现。主要表现为糖尿病性肾小球硬化症，即所谓的

2、糖尿病肾病（DN）,DN是糖尿病危害性最大的慢性并发症之一。在1型糖尿病（I-DM）患者，DN是首要的致死、致残原因；在2型糖尿病（II-DM） 患者，DN仅决于大血管并发症。DM病程与肾病发生有一定规 律性，病程10年时肾病发生率开始剧增，20年达高峰，而30年 后则急剧下降，大于35年仅4%发生肾病。糖尿病肾病的发病机制 近年来对于 DN的病因及发病 机制进行了大量研究，有了较多的认识。大量研究均显示，严格 控制血糖可显著降低发生 DN的危险性，高血糖又是如何导致DN,这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖、晚期糖 基化终末产物（AGEs和山梨醇等代谢产物可激活肾脏许多局部 内分泌激

3、素（或细胞因子），包括血管紧张素n、氧化亚氮、生长 因子，尤其是转化生长因子 TCF-%趋化因子、活性氧等。这些 物质在肾小球基底膜增厚、 系，膜基质积聚和血流动力学异常的 发生中起重要作用，目前的研究发现这些物质与DN的发生、发展有密切关系。另外，DN的发病有遗传因素参与，有家族聚集性，双胞胎 中一位患DN,则另一位患DN的危险性显著升高。有研究提示， DN的发生可能与血管紧张素转换酶（ACE）的基因多态性有关，双 缺失基因型者易患 DNo环境或后天因素包括肥胖、高血压、高 脂血症、吸烟、男性等，也在疾病的发生和发展过程中起重要作 用。DN的病理改变及临床分期 DN的病理改变最初为肾脏 肥大

4、、肾小球血流量增加，接着肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞 外基质增加、肾小球基底膜增厚，最后发展成为肾小球硬化。临 床上一般分为5期。I期：肾脏增大，肾小球血流量增加，肾小 球高滤过，无组织学改变。n期：肾小球基底膜增厚，系膜区基 质增多，尿白蛋白排泄率（UAER）E常或间歇增高（如运动后）。m 期：微量白蛋白尿期，又称亚临床DN期，UAER在20200爆 /min或30300mg /24h;此期肾小球滤过率（GFR）E常或略有 下降，血压正常或略有升高，尿蛋白试验可阴性，此期诊断标准 为6个月内至少连续检查尿白蛋白 3次，如2次均达到或其平均 值达到诊断标准方可诊断。IV期：临床DN期，24小时

5、尿蛋白超 过 0.5g,或 UAER超过 200g/min 或 300mg/24h。此期最终 会发展至肾衰竭，此时称为 V期，尿蛋白因肾小球硬化而减少。早期识别与防治早期识别 由以上的分期可见，I、n期患者均没有特 殊的临床症状，所以临床诊断为糖尿病肾病者至少已达 田期。在 DN的出期以前经过有效治疗可逆转或延缓其发展，其中 I、n 期为功能性改变，一般可逆，因此对糖尿病肾损害的早期识别， 为早期干预，防止肾功能不全的发生、发展显得尤为重要。可结合临床，如DM病史和实验室检查等进行早期识别，因 肾有强大的贮备能力，早期肾病变往往没有或极少有症状和体征， 故早期诊断很大程度上依赖于实验室监测。已

6、确诊患有糖尿病的 患者，为尽早发现肾损害，应选择和应用较敏感的尿微量白蛋白、 a卜MG、B 2MG、Ccr等检验指标。出现微量蛋白尿（AER为20-200以min或30300mg/ 24h）是糖尿病肾病最早期的主要线索，也是诊断早期糖尿病肾病的重要指标，对于尽早指导临床治疗实用性很强，因而AER是筛查DN的最好方法。1型糖尿病应该在诊断 5年后，2型糖尿病 刚诊断时就应筛查AER,以后每年1次。在评估各种原因所致的肾小球和近端肾小管功能， 特别是早 期损伤时 q-MG、B 2MG也均是较理想指标，尤以尿 民1-MG 为佳，有取代尿 B2MG的趋势。其他还有纤维连接蛋白、血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C

7、、尿转铁蛋白、尿IV型胶原、尿N-乙酰-伊D葡萄糖甘酶等，对临床上 早期发现肾脏受损和肾功能改变具有指导意义。糖尿病肾病的防治治疗原则为改变患者饮食及生活习惯，控制高血糖、高血压、代谢紊乱、蛋白尿，保护肾功能等。控制高血糖 从DM早期即开始饮食及药物治疗， 控 制好血糖水平是阻止 DN发生、发展的重要措施。降糖药的使用 原则为根据胰岛功能状态、是否存在肥胖及血糖增高特点来选用 降糖药。中国糖尿病防治指南确定 DM治疗的靶目标值为空腹血 糖6.1mmol/L,餐后血糖7.8mmol/L,糖化血红蛋白 6.5%。控制高血压 积极控制血压已被普遍认为是治疗DN和延缓DN患者肾损害进展的重要措施之一。

8、根据循证医学提供 的证据，若尿蛋白1.0g/d,应将血压控制在 130/80mmHg ; 若尿蛋白1.0g/d,应将血压控制在 125/75mmHg。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEl）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）大量的临床研究均证，ACEI和ARB可用于DN的 不同时期，不仅可以逆转DN最初的肾小球高滤过状态而不依赖 于血压下降，还可以降低或阻止 DM患者白勺微量白蛋白尿。 对 于糖尿病的临床蛋白尿期，可以延缓其肾功能的进一步恶化。纠正脂代谢异常 纠正脂代谢异常，尤其是控制高胆 固醇血症，可降低尿蛋白、延缓肾小球硬化的发生与发展二对于 保护靶器官而言，降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇尤

9、为重要。抗氧化剂等对DN的防治研究也很多动物实验中可 见维生素E:具有抗肾间质纤维化作用。因此维生素E类抗氧化剂临床有应用为DN的辅助用药。此外，谷胱甘肽作为一种抗氧 化剂，也用于DN的防治研究中9、10。黄勇、韦玉和研究显示， 百令胶囊可降低DN患者UAER,与血管紧张素转换酶抑制剂可 能起协同作用，对DN具有一定的辅助治疗作用。嚷嚏烷二酮 嚷嚏烷二酮（TZD）是一类治疗 2型 DM 的新药，罗格列酮在动物实验中被证明能起到防治DN的作用：目前推荐使用的叱格列酮已有临床方面的研究证实，能降低早期DN患者的尿蛋白排泄量。郭延军等；最近完成的一项基础实验 研究课题表明：嚷嚏烷二酮类药物对糖尿病肾病有保护作用，此类药物可通过抑制细胞凋亡及影响增殖核抗原、细胞周期素依赖酶抑制剂的表达，有效地抑制肾小球系膜基质增生和基底膜的增 厚，进而阻止DN的发生发展。发展至临床DN后，已经不可逆转，基本任务是防治 肾功能恶化 仍需要严格控制血糖。 目前没有证据显示 ACEI 可延缓临床DN,反而有可能使肾功能恶化，因为这类药物可降低肾血流量，应予注意。 如合并高血压，血压不宜降太低，可 控制在临界范围。水肿时利尿不宜过度，以免减少血容量而降低 肾血流量。如发展至终末期肾病，可进行肾脏替代治疗，有条 件可进行肾移植或肾胰腺联，合移植