巴比妥类药物的分析

1、求实创新第三章 巴比妥类药物的分析 1 结构和性质2 鉴别试验3 （特殊）杂质检查4 含量测定主要内容求实创新1 结构和性质母核巴比妥酸为环状丙二酰脲结构 取代基 5,5二取代 1,5,5三取代 2位硫代区别各种巴比妥药物特性, 区分其它类药物求实创新一般性质1.性状: 白色结晶或结晶性粉末2.稳定性: 空气中较稳定, 升华3.溶解性: 微溶或极微溶于水, 易溶于乙醇及有机溶剂; 钠盐易溶于水，不溶于有机溶剂1 结构和性质4.具有一定的熔点（96C205C）5.环状结构不开环水解开环碱液酸、氧化剂、还原剂求实创新（一）弱酸性*异构化1,3二酰亚胺烯醇式+H+ H+ pKa1+H+H+ pKa2

2、提取分离、鉴别、检查、含量测定的重要依据NaOH水溶性盐水溶液弱碱性H+游离巴比妥药物求实创新（二）水解反应求实创新*1.与银盐的反应2.与铜盐的反应 在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶溶液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应（紫色或紫堇色，含硫化合物显绿色）。（三）与重金属离子的反应求实创新3.与钴盐的反应 在碱性溶液中可与钴盐反应，生成紫堇色配位化合物。 4.与汞盐的反应 与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，此沉淀能溶于氨试液中。（三）与重金属离子的反应求实创新（四）与香草醛（Vanillin）的反应分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在

3、下发生缩合反应，生成棕红色产物。求实创新(五)紫外吸收光谱特征一级电离 二级电离巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著的变化。 酸性条件？碱性条件？硫代巴比妥？求实创新(五)紫外吸收光谱特征求实创新(五)紫外吸收光谱特征求实创新（六）色谱行为特征求实创新（七）显微结晶求实创新求实创新求实创新1 结构和性质2 鉴别试验3 （特殊）杂质检查4 含量测定求实创新2 鉴别试验（一）丙二酰脲类鉴别反应巴比妥类药物母核的反应 1. 银盐反应：一银盐、二银盐2. 铜盐反应：紫色溶液或沉淀（二） 测定熔点 1. 司可巴比妥钠的鉴别：972. 苯巴比妥钠的鉴别：174178求实创新2 鉴别试验

4、求实创新*1. 利用不饱和取代基的鉴别试验 原理：具有不饱和取代基的巴比妥类药物，分子中的不饱和键可与碘、溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸钾褪色。 （三）利用特殊取代基或元素2 鉴别试验求实创新（1）与碘试液的反应：加成（碘试液褪色） I22 鉴别试验求实创新（2）与高锰酸钾的反应药物(不饱和基团)还原性质, 使紫色KMnO4 碱性溶液 棕色MnO2+2KMnO4 + 4H2OMnO2 + 2KOH +2 鉴别试验求实创新*2. 利用芳环取代基的鉴别试验 苯巴比妥及其钠盐：（1）硝化反应：与硝酸钾和硫酸共热，发生硝化反应，生成黄色硝基化合物（2）与硫酸-亚硝酸钠的反应：

5、 （3）与甲醛-硫酸的反应：玫瑰红色产物具有芳环取代基的巴比妥类药物。2 鉴别试验求实创新2 鉴别试验求实创新巴比妥 (2) 与硫酸亚硝酸钠反应:机理不明结果: (1)苯巴比妥 橙黄色产物 随即 橙红色 (2)其它不含苯环巴比妥 不显色 药典规定方法: 取本品约10mg, 加硫酸2滴与亚硝酸钠 约5mg, 混合, 显橙黄色 橙红色( 3) 与甲醛硫酸的反应: 机理不明 结果: 苯巴比妥 玫瑰红色产物与其他巴比妥类药物区别2 鉴别试验求实创新 2 +Pb2+ NaOH溶液 硫喷妥钠 Pb PbS 白色沉淀 黑色沉淀 2*3.硫元素的鉴别试验 区别硫代巴比妥类药物与巴比妥类药物2 鉴别试验求实创新

6、1 结构和性质2 鉴别试验3 （特殊）杂质检查4 含量测定求实创新3 （特殊）杂质检查（一）苯巴比妥1.合成工艺 2.特殊杂质：中间体和及副反应产物 1）酸度：控制苯基丙二酰脲2）溶液的澄清度：控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质3）中性或碱性物质：控制中间体形成的2-苯基丁二酰胺、2-苯基丁二酰脲或分解产物。求实创新3 （特殊）杂质检查求实创新1）酸度控制副产物苯基丙二酰脲量中间体（II）乙基化不完全，会与脲素缩合生成苯基丙二酰脲活泼氢，酸性强甲基红显红色4.2(红)6.3(黄)检查方法：取本品0.2g，加水10ml，煮沸搅拌1分钟，放冷，滤过，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色。【Ch.

7、P（2005）】 3 （特殊）杂质检查求实创新苯巴比妥酸杂质在乙醇中溶解度小检查方法：取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清。【Ch.P（2005）】注：巴比妥类药物性质（微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；钠盐易溶于水，不溶于有机溶剂）2）溶液的澄清度控制乙醇不溶性杂质，副反应产物苯巴比妥酸杂质的含量3 （特殊）杂质检查求实创新苯巴比妥 3）中性或碱性物质中间体（I）的副产物： 2苯基丁二酰胺； 2苯基丁二酰脲或分解产物（中性）碱性 不溶于NaOH试液，溶于乙醚 提取、称重 限量苯巴比妥溶于NaOH求实创新（二）司可巴比妥钠2.特殊杂质：中间体及副反应产物 1） 溶液

8、的澄清度：水不溶物2） 中性或碱性物质：合成过程中产生的中性或碱性副产物和司可巴比妥钠的分解产物。 1.合成工艺 3 （特殊）杂质检查求实创新3 （特殊）杂质检查求实创新3 （特殊）杂质检查司可巴比妥钠H2O求实创新1 结构和性质2 鉴别试验3 （特殊）杂质检查4 含量测定求实创新4 含量测定紫外分光光度法酸碱滴定法HPLC法毛细管电泳法气质连用*（一）银量法 *（二）溴量法其它方法（自学）求实创新*（一）银量法 *原理： 巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，与银离子定量成盐，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量 4 含量测定求实创新*（二）溴量法*原理： 在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物

9、,其不饱和键能与溴定量地发生加成反应。 4 含量测定求实创新4 含量测定小结结构和性质弱酸性（互变异构） 水解反应（酰亚胺基团）与重金属离子反应(钴、铜、银、汞盐呈色)有紫外吸收（碱性溶液）硫喷妥钠例外，酸碱性均可鉴别试验 铜盐反应 吡啶+铜吡啶试液硫喷妥钠显绿色，其它显紫色或紫色沉淀制备衍生物测定熔点钠盐鉴别（焰色反应）取代基或元素反应司可巴比妥：烯丙基的反应（I2 或 KMnO4）苯巴比妥：苯环取代基（亚硝酸钠-硫酸、硫酸-甲醛试液）硫喷妥钠：硫元素的反应（Pb2+生成PbS）丙二酰脲类司可巴比妥：97苯巴比妥：174-178硫喷妥钠：157-161特殊杂质检查 酸度（中间体II的副 产物）中性或碱性物质（中间体I的副产物）溶液的澄清度中性或碱性物质*苯巴比妥*司可巴比妥苯巴比妥司可巴比妥硫喷妥钠含量测定银量法溴