狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略

1、关于狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月LN：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的策略LN减少尿蛋白有何临床意义？蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素GFR降低与基线蛋白尿的关系 大量蛋白尿加速肾功能恶化 减少蛋白尿延缓GFR降低LN时尿蛋白治疗的目标值是什么？LN时减少尿蛋白的治疗策略有哪些？第二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月蛋白尿是CKD预后不良的标志蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心血管病变的危险性。 NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。 Sarafidis PA.NDT，2006；21：236

2、6降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事件 Pantelis A,AJDK,2007;49:12第三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月蛋白尿对肾脏的损害蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用 在大多数进行性肾功能衰竭动物模型，可以观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。 肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引起TGF-分泌，引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用 过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体的负荷，引

3、起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。蛋白尿可以改变肾小管细胞生物活性 尿蛋白可以调节肾小球细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。近端肾小管上皮MCP-1表达增加，内皮素-1合成及释放增加第四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Amn Intern Med 1995;123:754蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素 肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大 GFR降低与基线蛋白尿的关系：第五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生风险逐渐增加10年ESRD危险比65589名成人受试者，

4、随访10.3年 Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.在不同eGFR水平的患者中，随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生危险均逐渐增加第六张，PPT共五十二页，创作于2022年6月符*，男，46岁7年前肾活检为膜性肾病(小球及小管间质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治疗半年效果欠佳，去*中医学院长期中药治疗（未间断），尿蛋白始终2g/d。7年后发展到ESRD，血肌酐760umol/L 。第七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月减少尿蛋白可延缓GFR降低MDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白

5、饮食）4个月时，尿蛋白每减 少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 1.0ml/min/yREIN Study ACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y第八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月尽可能减少尿蛋白理想目标：使尿蛋白减至0.5g/天Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601LN时尿蛋白治疗的靶目标是什么？第九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的策略非免疫抑制治疗： 控制血压 ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB 控制蛋白摄入 抗凝免疫抑

6、制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的应用MMF 、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体( rituximab)阿巴西普(Abatacept)第十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月抗蛋白尿治疗的推荐等级Level A 有1个以上大型高质量对照临床研究的证据Level B 有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据Level C 有观察性或实验性肾脏病研究证据第十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月控制血压 (A)血压控制的靶目标值:常规目标（140/80mmHg）低目标（125/75m

7、mHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目标使蛋白尿减少50%（MDRD）,常规目标蛋白尿增加23倍（AASK，ABCD）低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD）低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推荐将坐位收缩期血压125mmHg作为目标值第十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月ACEI的使用（A）ACEI不仅具有肾脏保护作用，还有心脏保护作用ACEI具有明确的肾脏保护作用 AIPRI, REIN雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点 （n9,000） HOPE大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量 KI 2002

8、，NEJM 2002，AJKD 2002推荐患者使用可以耐受的最大剂量 JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD 2002低剂量ACEI耐药时增加剂量可改善耐药 J Am Coll Cardiol 2002第十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受KI 2001ARB升高血钾的作用较ACEI弱KI 2000ARB对型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量 J Hypertens

9、. 2007 ，KI 2002，NEJM 2001大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚 J Hypertens 2001ARB的使用（A）第十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有显著差异（P 0.001）Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.52% 0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月蛋白尿水平变化（%）第十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Viber

10、ti et al. Circulation 2002;106:6728Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白水平缬沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周时UAER较基线的变化%44%8%n=146n=145p0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者 缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03 vs 基线3.53.02.52.01.51.00.50 12 24 52 76 104 安慰剂组 缬沙坦组 尿蛋白水平(g/d) HKVIN研究IgA肾病患者 缬沙坦显著降低尿蛋白水平第十六张

11、，PPT共五十二页，创作于2022年6月*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mgHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 (%)12%19% 30周时UAER40mg 4% 200mg 4%No response 6% No response 7% Hou FF，J Am Soc Nephrol，2007；18：1889 第十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月ACEI和ARB联合用药（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作

12、用优于两药单用KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003第二十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月缬沙坦 160 mg缬沙坦 320 mg缬沙坦 640 mg头痛6 (3.9)7 (6.0)11 (9.2)头晕7 (4.5)1 (1g/24h 血清白蛋白3.4mg/dl和威胁生命的并发症治疗方案: 疗程1年 第1组MMF(1.0 bid) +强的松0.8mg/kg/d， 6个月时强的松10mg/d+ MMF0.5 bid 第2组口服环磷酰胺2.5mg/kg/d + 强的松0.8mg/k

13、g/d， 第6个月时强的松10mg/d+ 硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62 MMF 与CTX研究一第二十八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62第二十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月临 床 疗 效 比 较MMF 与CTX研究一第三十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月MMF与CTX研究二: ALMS试验本研究共有

14、370例型型LN患者入组患者被随机分入MMF组（目标剂量为3g/d，n=185）或静脉用环磷酰胺组（每月冲击剂量0.5g1.0g/m2，n=185）两组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d）,诱导治疗期为24周诱导期主要评估终点是治疗24周时的疗效反应即尿蛋白/肌酐比率3（原基线值为尿蛋白/肌酐比率3）或尿蛋白/肌酐比率降低50%（原基线值为尿蛋白/肌酐比率3）和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.第三十一张，PP

15、T共五十二页，创作于2022年6月MMF与CTX研究二: ALMS试验本研究共有370例型-型LN患者入组患者被随机分入MMF组（目标剂量为3g/d，n=185）或静脉用环磷酰胺组（每月冲击剂量0.5g-1.0g/m2，n=185）两组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d）,诱导治疗期为24周诱导期主要评估终点是治疗24周时的疗效反应即尿蛋白/肌酐比率3（原基线值为尿蛋白/肌酐比率3）或尿蛋白/肌酐比率降低50%（原基线值为尿蛋白/肌酐比率3）和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性J Am Soc Nephrol. 2009 Ma

16、y;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.研究的主要目的MMF诱导缓解治疗LN患者 的疗效显著优于环磷酰胺第三十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月第三十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月MMF与CTX研究三: ALMS试验结果第三十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月MMF与CTX研究三: ALMS试验结果第三十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月ALMS试验的诱导期初步结果J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.第三十六张，PPT共五十二页，创作于202

17、2年6月ALMS试验诱导期的初步结果该研究结论认为：虽然两组大部分患者均有显著的临床改善但本试验没有达到研究的主要目的MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺 第三十七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月第三十八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月黎磊石等.中华内科杂志，2002；41：476-479第三十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎的治疗作用第四十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月2009年EULAR推存Induction therapyConsensusInduction is a period of intensi

18、ve therapy with the aim of achieving a clinically meaningful and sustained response in a patient with active disease.Induction therapy would normally involve the use of intravenous and/or corticosteroids and either intravenous CYC or oral MMF for patients for patients with class III and IV LNWhere s

19、ignificant proteinuria is present. The addiction of an ACE inhibitor or ARB should always be considered to reduce urine protein excretion and protect renal function第四十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 813817. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lup

20、us nephritis: An open-labeled pilot study. FK506对尿蛋白、血清C3及白蛋白的影响第四十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Meta分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显著降低尿蛋白，提高血清白蛋白第四十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Meta分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显著提高抗ds-DNA转阴率，提高血清C3水平第四十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿蛋白最近,国内学者提出了狼疮性肾炎的多靶点治疗即同时使用两种以上的新型免疫抑制剂旨在提高缓解率、减少患者的耐药性及传统免疫抑制剂的副反应Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010第四十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2