从药理看ICSLABA在COPD治疗中应用Final

1、从药理看ICSLABA在COPD治疗中应用Final气道炎症是核心2气道炎症是COPD发病机制的核心Barnes PJ.J Clin Invest.2008 November 3;118(11): 35463556ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液高分泌单核细胞中性粒细胞巨噬细胞上皮 细胞成纤维细胞蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9COPD 发病机制1：气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:

2、435-59. 直径小于2mm的小气道是COPD主要的阻塞部位。3ICS/LABA针对COPD发病核心和主要病理学改变Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8.Johnson M, et al. Chest.2001; 120(1):258-270.ICS抗炎1LABA扩张支气管24ICS/LABAC/D级COPD的一线治疗Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结

3、核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.FEV1占预计值 2 1 0mMRC 0-1CAT 2CAT 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 ABCD5理想的ICS应具有可转化的脂溶性所处部位对脂溶性的要求气管腔（气道组织外）适中气道组织内高全身低6布地奈德的药理特性7常见ICS的化学结构Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本

4、甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16、17位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)8结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16/17位亲脂性乙酰基团高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强C21位游离羟基独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41

5、布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松环索奈德水溶性（g/mL)140.10.10.1脂溶性，log k (0)2.63.12.93.2相对脂溶性，K (0) BUD=113.22.04.0吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性：易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除适中的脂溶性和水溶性10布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值） ，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟

6、替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（小时）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.00611布地奈德具有独特的酯化作用Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。12布地奈德具有独特的酯化作用，使其在气道中的滞留时间更长MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7)

7、: 623-630 将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内放射活性 (pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德气管和主支气管13布地奈德具有独特的酯化作用，使其在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF- 浓度(pg/mL) 3503002502001501005000.9%盐水5布地奈德 氟替卡松n=20n=23n=23MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461 切除肾上腺的

8、大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平14布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的药理学特性与全身效应密切相关。未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 (180-300L)血浆半衰期短 小时)氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致：分布容积更大 (260-860L)血浆半衰期更长小时)Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德具有较低的体内分布容积，较短的血浆半衰

9、期15布地奈德重复给药在组织或血浆中均不易发生药物蓄积250200150100500药物量(g)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一剂给药后时间(小时)第一剂给药后时间(小时)组织血浆组织血浆Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file氟替卡松半衰期（长达14小时）比布地奈德长，且组织分布容积高，重复给药会在组织中蓄积。布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布容积低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无

10、论在组织中还是血浆中不易蓄积。Aav=体内平均药物量16小 结布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮质激素，具有以下主要特点：快速地被气道组织吸收较少地被从痰液中排出独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间较低的全身效应较短的血浆半衰期不易在组织和血浆中蓄积17福莫特罗的药理作用182受体激动剂的发展Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88. 190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性/激动剂1和2激动剂选择性2激动剂选择性2激动

11、剂选择性2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效19福莫特罗具有适中的亲水性和亲脂性沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S1120适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速效、长效作用适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓

12、慢释放，激活受体，延长作用时间Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file弥散微动力理论水相细胞膜细胞内沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗脂溶性低中高起效速度快快慢作用时间短长长2受体21福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.一项双盲、双模拟、安慰剂对照研究，入组了16例稳定期COPD患者，在5个不同天数依次给予单剂福莫特罗18g、9g、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或安慰剂治疗，评估给药后的FEV

13、1。.速效用药后时间 (分钟)福莫特罗都保 9g安慰剂沙丁胺醇 pMDI 400g平均FEV1 (L)1.81.71.61.56003648122422福莫特罗持续改善肺功能长达12小时Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24gbid、12g bid（设定剂量）、异丙托溴胺40g 4次/天或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。长效 福莫特罗12g(n=194) 安慰剂(n=200)+*治疗期最后1天+*

14、+*+*+*+*+*+*+*+*平均FEV1 (L)用药后时间 (小时)1.71.61.51.41.31.21.1120681024* 福莫特罗与异丙托溴铵相比：P=0.001+福莫特罗与安慰剂相比：P28总结Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med

15、. 2001 Sep 1;164(5):778-84Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710.34信必可简明处方资料Symbicort_V(3) 2010-11-22 信必可简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地

16、奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克微克/吸，60吸/支 （2） 160微克微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（COPD） 针对患有COPD（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。 B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗 成年人（18岁和18岁以

17、上）：微克/吸或微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17岁）：微克/吸或微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 儿童（6岁和6岁以上）：微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。B维持、缓解治疗： 成人（18岁和18岁以上）：推荐的维持剂量为微克/吸或微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为微克/吸每天2次，每次2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，（使用本品缓解治疗）都不能超过6吸。 对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。 18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法。 2. 慢性阻塞性肺病（COPD） 成人：微克/吸，2吸/次，一日2次。不良反应 因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加，最常见的不良反应是2-受体激动剂治疗时所