孙天胜 全身炎症反应和骨科控制

1、全身炎症反应与骨科损伤控制1需要骨科手术：80 四肢开放伤： 39%伤口污染率： 100%伤员特点： 突发性 批量性 严重性 伤情特点：伤情严重，并发症多，死亡率高2男 61岁 ISS29失血性休克左股骨、胫骨骨折中型闭合性颅脑损伤（GCS 6分）肺部挫裂伤经抗休克、脑部复苏治疗，入院后21h行骨折扩髓髓内钉治疗 患者手术后11小时,全身情况恶化死亡一个临床病例引发的思考3“手术成功”不等于“治疗成功”需要符合多发创伤病理生理特点的治疗理念需要治疗理念的改进4代谢性酸中毒 持续和反复出现的组织低灌注引起的明显生理异常一般指血液PH7.25Abramason等的报告指出，乳酸清除率可预测严重创伤

2、病人存活情况24h 内乳酸清除者成活率100%, 而48h内清除者成活率仅为14！多发创伤患者存在的生理紊乱背景5低体温 低体温是严重创伤和复苏之后不可避免的病理生理改变低体温指机体温度35创伤病人因低血容量、低血流状态及麻醉使代偿性周围血管收缩反应丧失，引起机体低体温而灌注冷液体又加重低体温低体温可导致致死性的心律失常、心输出量降低、凝血障碍等低体温时间越长全身多脏器功能不全综合征发生率越高，死亡率也越高！多发创伤患者存在的生理紊乱背景6凝血障碍 已知影响凝血功能的主要因素是体温低体温可抑制凝血过程中的各种反应，使凝血酶原时间出现异常，同时也影响血小板的功能大量输血和输液也可引起血小板和、因

3、子的减少临床研究发现创伤后不久出现可高凝状态，甚至发生DIC多发创伤患者存在的生理紊乱背景7致死三联征多发伤患者死亡的病理生理基础代谢性酸中毒低 体 温凝血功能障碍死亡8北京军区总医院全军创伤骨科研究所Inflammation 炎症本身并不是一种疾病，但对某一疾病而言，炎症既能改变疾病的进程，也能导致治愈；如果炎症不能导致治愈这一目标，他将对人体造成伤害。 约翰亨特，一篇关于血液、炎症和枪伤的论文，1794年，伦敦Hunter J.Treatise on the Blood,inflammation,and Gunshot Wounds,2nd ed. Philadephia,James We

4、bster,1823:2059炎症反应反应适度愈合反应过度局部痛觉敏化功能障碍全身MODSSIRS死亡炎症的危害创伤手术10剖析疼痛背后的根本原因手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1促进释放释放激活释放1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681.4. Yi Feng,e

5、t al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等)PGs炎症是术后疼痛的罪魁祸首111术后早期损伤局部即释放大量促炎细胞因子全膝关节置换手后关节引流液中促炎细胞因子的浓度(pg/mL)在手术创伤后2-4h局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高1，于损伤后24h达到顶峰，并进入循环系统2。1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671.12互动问题：全膝关节置换术后ESR需多长

6、时间恢复正常？A.1周B.1月C.6个月D.1年13术后炎症反应长期存在ESR (mm/hr)CRP (mg/dL)IL-6 (pg/mL)对侧膝关节术侧膝关节术前术后24h术后2w术后6w术后14w术后26w术后2w术后6w术后14w术后26w术后6周血清IL-6和CRP水平恢复正常术后26周血清ESR水平恢复正常术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术后第26周仍比对侧高1一项为期26周的前瞻性研究，纳入49例行全膝关节置换术的患者，通过检测血清白细胞介素6(IL-6)、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)和膝关节皮肤温度，观察首次全膝关节置换术后的炎症反应过程。血清浓度皮肤温度Hon

7、sawek S,et al. International Orthopaedics (SICOT). 2011;35:31-35.14术后促炎细胞因子的增多影响患者功能康复IL-6*行走25米所需时间(天)一项纳入102位择期行髋关节置换术的患者，术后连续采集7天血样，检测促炎细胞因子IL-6浓度，及患者可行走25m的时间。观察炎症反应与术后功能康复之间的关系。研究表明：术后IL-6水平越高，患者功能恢复越慢，达到可行走目标距离的时间越晚。*平均log10IL-6浓度，Log1.750pg/mL，Log2.3200pg/mL术后促炎细胞因子IL-6水平越高，患者功能恢复越慢G.M.Hall,e

8、t al. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(4):537-42.15创伤后过度炎症反应造成器官功能及形态上的损害创伤后血清IL-6水平明显升高，升高的程度和组织损伤的严重程度成比例血清IL-6水平和创伤严重程度及创伤后发生急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和多器官衰竭(MOF)的风险呈正相关损伤后血浆IL-8水平和ARDS及MOF发生的风险呈正相关 Biffl WL, Moore EE, Moore FA, Peterson VM. Interleukin-6 in the injured patient. Marker of injury or m

9、ediator of inflammation? Ann Surg 1996;224:647-64.Pape HC, Tsukamoto T, Kobbe P, et al. Assessment of the clinical course with inflammatory parameters. Injury 2007;38:1358-64.DeLong Jr WG, Born CT. Cytokines in patients with polytrauma. Clin Orthop Relat Res 2004;57-65. 16双侧股骨干骨折合并出血性休克动物模型严重的多发伤动物实

10、验：肺脏损害肝脏损害17严重的多发伤动物实验：闭合性颅脑损伤合并股骨干骨折动物模型过度炎症反应导致肺脏充血、水肿、炎性细胞浸润及纤维化改变18临床研究：过高炎性反应水平加重器官损伤IL-6TNF-19互动问题：老年髋部骨折后1年的死亡率是多少？A.5%B.10%C.2030%D.50%北京军区总医院全军创伤骨科研究所20老年髋部骨折大约410%的病人会在1个月内死亡，约1/3的病人在12个月内死亡仅有25%的患者能恢复到伤前生活质量其余55%患者将残留不同程度的功能障碍21高死亡率的免疫(炎症）假说老年人免疫功能下降外源性抗原免疫应答减弱内源性抗原反应增强在髋部骨折及手术等损伤的外界刺激下老年

11、人机体更易于发生SIRS/CARS 失衡Zhu QL, Qian XS, Wang SW, et al. A Comparison of elderly and adult multiple organ dysfunction syndrome in the rat model. Exp Gerontol，2006，41(8): 771777.Ono S, Aosasa S, Tsujimoto H，et al. Increased monocyte activation in elderly patients after surgical stress. Eur Surg Res，2001，

12、33(1):3338.22北京军区总医院全军创伤骨科研究所发现骨折可明显加重COPD大鼠全身炎症反应和远隔器官损害（肺、肝）全身炎症反应是老年髋部骨折后肺部并发症的原因动物实验：老年COPD大鼠合并股骨近端骨折模型23北京军区总医院全军创伤骨科研究所临床发现：肺部并发症与创伤后SIRS密切相关IL-683岁粗隆间骨折病人，伤后第2天出现肺部并发症，伴有炎性因子的升高24老年髋部骨折临床研究：血浆炎症因子（TNF-a, IL-6 、IL-10）对老年髋部骨折患者术后并发症和死亡率具有独立预警作用骨折和手术导致的全身炎症反应在老年髋部骨折后多器官衰竭中起着重要作用25如何减轻过度炎症反应的危害26

13、阻断过度炎症反应的策略与方法抗炎药物DCO高危人群识别、预警体系27 DCO研究以应对机体炎性反应紊乱（systemic inflammatory response syndrome)的背景为切入点损伤控制骨科学（DCO）方法控制过度炎症反应28早期过度的治疗致命性的“二次打击”增加多器官功能损害及其它并发症的发生率和死亡率二次打击理论一次打击来自初始创伤引起的过度炎性反应二次打击包括缺氧、酸中毒、大量输血、脓毒症、手术等 二次打击强度太大就会造成患者生理负荷崩溃29损伤控制(damage control)理论形成背景“损伤控制”(damage control)最早是美国海军描述舰船在战争中快

14、速修复损伤以便能继续参加战斗的能力 损伤控制被推广至医学领域，即损伤控制外科（damage control surgery，DCS），意义就是在救治严重创伤、大量失血的病人时，根据病人的生理耐受程度，采取分阶段治疗原则可以最大限度地减少对病人的生理扰乱，降低伤者的并发症及死亡率 30损伤控制外科（damage control surgery）概念提出1983年Stone等对17例严重创伤病人采用早期简化手术、复苏和再次确定性手术，结果12例存活认为创伤早期施行简单的外科手术进行损伤控制，可以挽救原来认为不可挽救的危重病人提出了损伤控制外科(DCS)的概念31损伤控制外科理念的应用与发展1993

15、年 Rotondo等总结了 22例腹部严重穿透性创伤病例13例先行控制出血，暂时关闭损伤的空腔脏器，减轻污染，避免加重进一步损害，待病人情况稳定后再作进一步处理其存活率较对照组有明显提高 （77% 11% ) 提出了“ 损伤控制性手术 ” 的理念32在理念推广应用中，逐步确立了DCS 三阶段原则：第一阶段：初始简化手术控制出血和污染第二阶段：复苏纠正低温、凝血障碍和酸中毒第三阶段：确定性手术实施损伤的修复Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD, Phillips GR 3rd, Fruchterman TM, Kauder DR, Latenser BA, An

16、good PA. Damage control: an approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma. 1993;35: 375-83.33DCS理念得到了广泛的应用并取得良好效果Gawande于 2004年在新英格兰医学杂志 描述损伤控制性手术在战伤中的实际应用一伤员在汽车爆炸攻击中 ,两下肢、 腹部、 右手、 面部均严重损伤 应用DCS分阶段治疗最终获得了生存，这是 “损伤控制 ” 理念的成果DCS也由最早的腹部创伤迅速发展到骨科、神经外科、胸心外科、泌尿外科等

17、严重多发伤的治疗GawandeA. Casualties of war-military care for the wounded from Iraq and Afghanistan. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2471-5.34损伤控制外科学damage control surgery ，DCS损伤控制骨科学 damage control orthopaedics DCO 沿用了 “早期损伤控制”的理念 探索了骨科自身“损伤控制”的特点损伤控制骨科学 damage control orthopaedics 35ETC曾是骨科医生广泛采用的原则80年代，

18、Bone等研究提出针对多发骨折患者早期全面治疗原则（early total care，ETC）尽可能早期固定所有骨折部位，所有长骨骨折应在24小时内（或尽可能快）固定通过稳定骨折和软组织降低炎症负荷使病人能够及早保持直立位以利于充分的肺部清理对比以前保守治疗，该治疗减少了呼吸机使用时间和ICU住院天数，同时多器官功能衰竭和病死率更低36治疗理念的重大转变ETC到DCO90年代后，在临床治疗中发现在对部分严重多发伤患者，应用ETC原则并发症增加1993年Pape等人的报告中，多发伤病人接受即刻股骨髓内固定后导致肺部并发症增加由此引出了“损伤控制骨科”的新纪元，提倡“最佳手术”而不是“最大化手术”

19、Pape HC, AufmKolk M , Paffrath T, Regel G, Strum JA, Tscherne H. Primary intramedullary femur fixation in multiple trauma patients with associated lung contusiona cause of posttraumatic ARDS? J Trauma. 1993;34:540-8.37伴发股骨骨折的多发伤的治疗策略19801989年以ETC主导；19901992年为ETC向DCO的过渡；19932000年以DCO为主导系统并发症的发生率显著下降在

20、外固定转换髓内钉固定后，未发现该治疗程序在局部并发症、感染和骨折愈合等方面有任何不良影响J Trauma. 2002;53:452462.38第一阶段 早期急救与复苏 + 损伤控制性处理第三阶段 确定性的 手术进行损伤修复 病人充分的复苏 第二阶段DCO的实施沿用DCS三阶段治疗原则DCO实施方法： 39 稳定组（stable）临界组(borderline)不稳定组(unstable)极度不稳定组(extremis)院内病人评估40 ISS16 伴有骨折，但无严重肺、颅脑损伤 血液动力学稳定稳定组 （stable）41创伤严重程度分数20，合并胸部创伤AIS2 腹部/骨盆创伤（ moore g

21、rade 3），失血性休克创伤严重程度分数40双侧肺挫伤的放射学证据临界组(borderline)42ISS40严重脑损伤严重肺部损伤严重腹部损伤严重血流动力学不稳定不稳定组(unstable)43患者处于濒死状态已经有多器官功能明显受损的证据极度不稳定组(extremis)44 ETC 稳定组（stable）临界组(borderline)不稳定组（unstable）极度不稳定组 (extremis ） 紧急启动DCO ETC/DCO 45Pape等提出的骨科损伤控制的干预指标：血清乳酸盐水平2.5 mmol/L碱剩余8 mmol/LpH7.24体温35度手术时间超过90分钟凝血障碍输血超过1

22、0单位袋装红细胞 Pape HC, Giannoudis PV, Krettek C, Trentz O. Timing of fixation of major fractures in blunt poly-trauma: role of conventional indicators in clinical decision making. J Orthop Trauma. 2005;19:551-62. 46病人的纳入标准（疾病标准）：以下损伤应用骨科损伤控制方法通常能获得良好治疗 ：多发伤病人合并股骨干骨折骨盆环损伤合并大出血老年病人的多发伤47固定方式的选择：根据骨科损伤控制理论，

23、应在尽量减少失血、输液、体温过低或者手术时间的情况下对骨折进行初步固定骨科损伤控制中的骨折固定方法包括骨牵引、石膏夹板、髓内钉固定、常规钢板和微创钢板外固定是初步固定的首选方法，可确保在减少失血量的情况下快速完成固定 确定性固定方法对于扩髓髓内针的使用存在争议48 VSD 单臂外固定架 脉冲冲洗器 DCO早期处理技术49血流动力学稳定氧饱和度稳定乳酸盐水平1ml/kg/hour 完成复苏的标准 （Endpoints of resuscitation）二次手术时机：50DCO控制过度炎症反应研究-动物实验 ETC组双侧股骨干早期 髓内钉治疗 DCO组双侧股骨干早期外固定架治疗51 结论:DCO分

24、阶段治疗使炎性反应增高程度显著降低，器官功能损害减轻IL-6IL-10TNF- 肺脏 肝脏 肾脏 心脏 DCO ETC CON DCO ETC CON DCO ETC CON DCO ETC CON 正常 4 1 10 6 2 11 10 9 12 9 8 8异常总数 8 11 2 6 10 1 2 3 0 3 4 4肺脏肝脏肾脏52DCO分阶段治疗可使炎性反应增高程度显著降低可以采用检测特异性炎性因子方法选择确定性手术时机以避开炎性紊乱状态_IF:2.3353 伴有股骨干骨折 的多发骨折病人 机体全身炎性 反应变化 临床结果临床试验研究DCO前瞻性对照临床试验54IL-6TNF-炎性因子变化

25、对比：55术后PaO2/FiO2250 比率 术后总胆红素异常 比率 术后肌酐异常 比率 人工通气时间(d) ICU时间(d) 正性体液平衡时期(d) 器官功能状态对比：56case 1术前 男 36岁 车祸致多发伤伴失血性休克， ISS 27 多发肋骨骨折（肺挫伤） 左桡骨骨折 右胫骨平台骨折 左股骨髁间骨折 左胫腓骨骨折（开放）57一期手术后二期手术后 术后12天,行二期治疗入院后急诊行左胫腓骨开放骨折清创缝合外固定架固定，其它部位牵引、石膏临时固定一期手术用时50分钟，出血60ml；术后患者血液动力学稳定 ，氧饱和度稳定58术前二期术后 男性 40岁, 双侧股骨干开放骨折，左侧血气胸，氧

26、饱和度不稳定，ISS=34 入院后急诊行清创、双下肢牵引、胸腔闭式引流术后ICU复苏，2 天后转入骨科病房，7 天后行双侧股骨干膨胀髓针内固定二期手术case 259术前二期术后一期术后男 34岁 ISS 23失血性休克 左膝部软组织开放伤左股骨、胫骨骨折中型闭合性颅脑损伤（GCS 6分）经抗休克、脑部复苏，入院后2.5h 行清创、骨折外固定架固定术术后患者病情稳定, 转神经外科保 守治疗，4天后转入骨科14天后行骨折二期固定case 360术前女 19岁 ISS 21 失血性休克左股骨开放性骨折右肱骨开放性骨折左前臂骨折轻型闭合性颅脑损伤（GCS 11分）case 461一期术后二期术后经抗

27、休克、脑部复苏，7小时后行清创、骨折外固定架固定术，前臂石膏固定术后患者病情稳定, 转神经外科保守治疗，3天后转入骨科两周后行骨折二期手术内固定623例病人死亡 1严重创伤性颅脑损伤病人（ISS 36分，GCS评分3分），行一期开颅减压、骨折固定手术后7d，病情恶化死亡 2胸腹部损伤患者（ISS评分48分）术后12h死于多器官功能衰竭(MOF) 3胸腹部损伤患者（ISS评分34分），一期术后4d死于多器官功能衰竭(MOF) 患者死亡情况63 2例 外固定架针道浅表感染清创及抗感染治疗后不影响二期手术 1例二期手术后出现深部感染治疗后愈合 术后并发症情况未出现脂肪栓塞、深静脉血栓等其它并发症和与

28、骨科治疗有关的其它系统病情的恶化39例病人出院后得到随访，无发现远期并发症, 骨折愈合程度均为满意64 老年髋部骨折的伤害控制治疗 -动物实验对于老年COPD大鼠，骨折及手术均激发过度炎性反应，加重肺脏损害，进而造成其他器官损害伤害控制原则治疗可降低炎性反应水平，减轻肺脏损害MPO肺水肿程度老年COPD大鼠早期手术老年COPD大鼠晚期手术65临床研究 -老年髋部骨折损伤控制治疗20062007年老年粗隆间骨折患者127例年龄：66100岁（平均83岁）监测伤后、术前及术后炎性因子死亡及并发症为观察指标随访2年66结果及结论：骨折后炎性因子增高是患者死亡的独立危险因素炎性因子增高与并发症的发生率

29、有显著相关性IL-6IL-10TNF-67老年髋部骨折的伤害控制治疗 -临床研究正确的术前评估（ POSSUM评分,ASA评分及炎性因子监测）合理治疗并存疾病选择合适手术时机选择合适的治疗方法（麻醉及固定方式）68作者时间期刊例数死亡率住院期间术后3个月术后1年术后2年RocheJohnJohnstonHaentjenLewis我院2008200220062007200620082010BMJINJURYTraumaBoneInjury20904623625170296348611.7%4.7%20.6%19.1%10.5%33%28.2%17-28%31.8%19.6%43.1%26.7%与

30、同期文献结果比较 老年髋部骨折的伤害控制治疗 -临床研究结果69 有效的 effective 省时的 time saving 安全的 safe DCO的方法控制过度炎症反应效果70NSAIDs抗炎药物在阻断过度炎症反应中的作用71NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2 和磷脂酶 C以及超氧阴离子的生成抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放NSAIDsMOF患者微血管损伤及毛细管渗漏的分子机制抗炎药物在阻断过度炎症反应中的作用72塞来昔布显著抑制术后早期炎症反应1.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中国现

31、代医药杂志. 2008;10(1):22-25.血清中PGE2浓度(pg/ml)塞来昔布组安慰剂组p=NSp0.01塞来昔布显著减少术后早期患者血清中炎症介质PGE2浓度1塞来昔布显著减少术后早期患者血清中促炎细胞因子IL-1的浓度2IL-1浓度(pg/mL)术前术后即刻术后24h术后48h安慰剂组术后即刻口服塞来昔布组术后1h口服塞来昔布组术前1h口服塞来昔布组*#*#*p0.05(组间比较)#p0.05(组内比较)73 Yu-Min Huang et al. BMC Musculoskeletal Disorders. 2008,9 (77) :1-6塞来昔布显著增加术后3天关节活动范围1

32、2-15*术后时间平均活动范围*P0.05(n=40)(n=40)塞来昔布显著增加术后3天关节活动范围前瞻性、随机、观察者单盲对照研究，80例全膝关节成形术患者随机分入塞来昔布组(n=40)和对照组（n=40）。塞来昔布组患者在术前1小时服用塞来昔布400mg，术后5天内每12小时服用塞来昔布200mg，同时给予吗啡自控镇痛，对照组在术后5天内仅给予吗啡自控镇痛。随访7天。15151374术后长期应用药物抗炎镇痛实现更佳功能康复1.Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.2. M Eccles, et al. Health Technolog

33、y Assessment. 2001;5(16):17. 术后6周持续应用塞来昔布的最新大规模研究发表于2011年全膝关节置换术后恢复期持续应用选择性COX-2抑制剂的益处1一项双盲、安慰剂对照研究循证医学等级a级275Last but not least -NSAIDs不光可以镇痛！Anesthesiology 2011（10）; 115:8799076Strong VE, Mackrell PJ, Concannon EM, Naama HA, Schaefer PA, Shaftan GW, et al. Blocking prostaglandin E2 after trauma attenuates pro-inflammatory cytokines and improves survival. Shock 2000;14:374-9.Shoup M, He LK, Liu H, Shankar R, Gamelli R.Cyclooxygenase-2 inhibitor NS-398 improves survival and restor