肾病的免疫抑制治疗

1、免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中应用Immunosuppressive Therapyin Renal Diseases北京协和医院肾内科PUMCH，CAMS第1页免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中应用序言免疫介导引发常见肾脏疾病肾脏疾病中惯用免疫抑制剂免疫介导肾脏疾病治疗标准肾病常规免疫抑制治疗常规免疫抑制治疗 冲击治疗 环孢素A（Neoral ） 在肾病综合症中应用第2页肾脏-泌尿系统疾病病因分类免疫疾病：肾小球肾炎(GN)或肾病间质性肾炎(IN)感染性疾病：肾盂肾炎(PN)血管性疾病：血管炎, 缺血性肾病(IRD)代谢性疾病：DM, 淀粉样变,肾小管酸中毒(RTA)， 结石遣传性疾病：多囊肾(PKD)

2、, .其它：肿瘤第3页免疫介导引发肾脏疾病Immune-Induced renal Diseases肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性): 急性(AGN)；急进性；(RPGN) 慢性(CGN)间质性肾炎 (IN，原发性，继发性)： 急性(AIN)，慢性(CIN) 急进性(RPIN)? 血管炎：(原发性，继发性) MA, WG 等第4页第5页第6页751275451肾病综合症 NS病因 成人肾病综合症病因儿童肾病综合症病因23201612101162MCD MGN 其它FSGS狼疮MPGN淀粉样变性糖尿病MCD MGN 其它 FSGS狼疮MPGN过敏性紫癜 先天性疾病 第7页需免疫抑制治疗

3、常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases 原发性微小病变型肾病(MCD)局灶节段性硬化(FSGS)膜性肾病(MN)膜增殖性肾炎(MPGN) 新月体肾炎(CN)部分系膜增殖性肾炎 (MsPGN) 一些 IgA 肾病继发性 狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV) 如 MPA，WG 新月体肾炎(CN) 其它：SS，HSP，RA第8页肾病免疫抑制治疗Immunosuppressive Therapy in Renal Diseases 皮质激素：强松，强松龙,甲基强松龙“传统”免疫抑制剂(烷化剂,细胞毒药等)： CTX,AZA,氮芥,

4、苯丁酸氮芥,MTX,雷公藤多甙等 无骨髓抑制作用新型免疫抑制剂 环孢素A(CsA),他克莫斯(tacolimus,FK506) 雷帕霉素(Rapamycin);吗替麦考酚酯;特殊类型免疫抑制剂： 抗免疫细胞球蛋白(ALG,ATG),抑制IL-2/受体药品其它：血浆交换，免疫吸附等第9页 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素結構和生物作用方面巨大贡献： 肯達爾Edward Calvin Kendall (18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 賴希斯坦因Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學

5、亨奇Philip Showalter Hench (18961965） 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 糖皮质激素问世一个新治疗时代开始第10页50年代初，糖皮质激素对哮喘和皮肤病效果得到必定。1953，普强企业（辉瑞）向市场推出氢化可松1957年，普强企业（辉瑞）推出甲基泼尼松龙1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等经过生物转化 少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。今后，大多数皮质激素类药品，均采取各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。以甾体激素药品合成为基础，不停推出不一样类别不一样剂型

6、激素，包含抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成研究。 糖皮质激素类药品发展历史“制药工业史上空前未有、最大最集中研究活动”第11页糖皮质激素(GCS)抗炎作用机制经典路径皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.第12页临床使用：选择适当糖皮质激素药品作用连续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）血浆半

7、衰期（分钟）短效可松8-12 0.80.82530 氢化可松8-12112090中效 强松12-3640.8560 强松龙12-3640.85200甲强龙12-3650.54180长久有效 地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松36-5420-3000.6100-300第13页皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考松120强松45强松龙45甲强龙54氟羟强松龙54贝他米松250.75地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较第14页细胞毒药品环磷酰胺(CTX,Endoxan): 常规，冲击治疗硫唑嘌呤(依木兰，Azathioprine,AZA): LN, KT 2-3mg/k

8、g/d (50-150mg/d)苯丁酸氮芥(瘤可宁，Chlorambucil)：原发性NS 0.1-0.2mg/kg/d雷公藤多甙:轻度LN, GP; 1 mg/kg/d 其它：氨甲喋呤（MTX):0.1mg/kg/d 或10-20mg/次,每2周1次 氮芥:开始1-5mg/次；5mg/次 X 2/W; 累计量1.52.0 mg/kg第15页新型免疫抑制剂无骨髓抑制作用免疫抑制剂 环孢素A (CsA) 他克莫斯(tacolimus,FK506) 雷帕霉素(Rapamycin)新型细胞毒药吗替麦考酚酯(MMF,Cellcept 骁悉) 细胞因子单克隆抗体淋巴细胞单克隆抗体其它：FTY720冬虫夏

9、草制剂第16页环孢素APharmacokinetics and PharmacodianamicsMW=1202，环状多肽，含11AASCALCINEURIN环孢素A代谢：t ： 24 （22-30）小时 ；主要在肝脏代谢； 经肾排出1-6% 环孢素A蛋白结合率：98%第17页环孢素APharmacokinetics and Pharmacodianamics升高环孢素A血浓度药品：大环内酯， 酮（氟）康唑； CCB类；氯喹，cimitidine, anabolic steroid, 葡萄柚汁 (grapefruit juice) 降低环孢素A血浓度药品：phenytoin, rifampic

10、in, carbamazepine, phenobarbitone增强环孢素A毒性：NSAIDS，AMYNOGLYCOSIDE，第18页肾病综合症CsA基本原理点击查看文件CsA经过以下方式降低或者消除蛋白尿：Meyrier A. J Nephrol 1997；10（1）：1424.非免疫抑制作用，恢复基底膜电荷屏障和机械屏障免疫抑制作用，抑制淋巴因子包含白细胞介素-2产生和释放白细胞介素-2受体第19页环孢素A应用5mg/kg/d，分两次口服。服药时间：饭前最少 1 小时。GI吸收35 % -40%血浓度谷值于100-200 ng/ml （维持50-100 ng/ml）3个月后可逐步减量最少

11、服3-6个月， 或再服1-2年。对一些类型肾病，可用药2年以上（个别病人以上）。第20页CsA应用指导标准肾病综合症起始剂量依据肾功效* ，成人使用剂量为3-5mgkgd，儿童使用剂量为100-150mg/m2/日。能够联合使用CsA和低剂量口服皮质类固醇，尤其是存在类固醇抵抗患者。对于MN患者，假如在3个月撤消疗法之后，没有见到显著改进，可能需要更长时间来取得疗效。维持一旦出现缓解，能够迟缓地降低剂量（每个月0.5 mgkgd），方便抵达2.03.0 mgkgd维持剂量。假如蛋白尿再次出现，恢复原有剂量。停顿治疗在12年后，能够小心地尝试停顿使用CsA，逐步降低剂量（每个月 0.5 mgkg

12、d）。Sandimmun Neoral 基本处方资料* 不包含蛋白尿第21页CsA使用指导标准肾病综合症监测假如使用正确剂量环孢素，而且在治疗期间对肾功效进行仔细地监测，保护肾功效。肾功效假如在最少两次测量中，血肌酐升高到30基线，能够将剂量降低2550。对于基线肾功效异常患者，治疗剂量应该从每日2.5mgkg开始，并仔细进行监测。肾活检对于激素依赖型MCD患者且使用Neoral已经超出1年患者应该考虑活检。Sandimmun Neoral 基本处方资料第22页肾病综合症原发性肾病综合征 糖皮质激素治疗激素 依赖激素抵抗 蛋白尿缓解 频繁 复发 连续 缓解有皮质激素禁忌症无皮质类固醇禁忌症蛋白

13、尿缓解在6个月时，没有缓解转而使用 CsA类固醇逐步减量/低剂量继续使用Neoral 最少1- 2年停顿使用 Neoral采取对症治疗CsA在成人中使用指导标准激素逐步减量/停药继续使用激素添加NeoralCsA治疗第23页肾病综合症 环孢素A(CsA) 在肾病综合征中作用基本原理FSGS MGN MCD 儿童患者疗效资料 成人患者疗效资料成人患者安全性资料 儿童患者安全性资料 第24页普乐可复理化特征24环大环内酯物，分子量为 822 D Tanaka H et al. J Am Chem Soc 1987;109:50313可溶于有机溶剂 ，不溶于水 Kino T et al. J Ant

14、ibiot (Tokyo) 1987;(40)9:124956加入固体扩张剂作为赋型剂能够使其得到满意吸收 Honbo T et al. Transpl Proc 1987;19(5):1722第25页 在体内、体外试验显示：普乐可复 抑制白细胞介素-2 、T-细胞激活与增殖；抑制T-细胞依赖性抗体生成作用比CsA强，约是CsA 10-100 倍 J Immunol. 1987; 139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733 Transplantation 1989; 48(2): 189-193 Surgery 1988; 104(2

15、): 239-249 Surgery 1989; 106(2): 444-451普乐可复作用机理第26页吸收和分布口服普乐可复平均达峰时间为 1.5 (0.5-4)hours普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠, 口服平均生物利用度 2025% (5-67%) 在循环系统中，普乐可复：与红血球结协力强，全血/血浆分布百分比 20:1与血浆蛋白结协力高 (98.8%), 主要为白蛋白及 a1-酸性糖蛋白第27页代谢 经由肝细胞色素 P450 3A系统代谢去甲基化及去羟基化受竞争细胞色素P450 3A受体药品影响去除主要经胆汁去除，去除前99% Prograf已被代谢 去除半衰期 (全血) 总去除

16、率（全血)肝移植患者 11.7 hrs 肝移植患者 4.05 L/h肾移植患者 15.6 hrs 肾移植患者 6.7 L/h代谢与去除第28页影响普乐可复药动力代学原因药品细胞色素P450 3A抑制剂 可增加tacrolimus血浓度细胞色素P450 3A诱导剂 可降低tacrolimus血浓度血液透析 (HD)无法去除tacrolimus參考文獻：Immunosuppressive drugs: Developments in anti-rejection therapy 1994: 89.第29页吗替麦考酚酯（霉酚酸酯） (MMF,Cellcept,骁悉)适应症：移植肾排异(防、治)； 狼

17、疮性肾炎(LN) 一些原发性肾小球肾病特 点: 免疫抑制作用强 疗效改进，不良反应降低剂 量：1.0-2.0g/d第30页皮质激素常规治疗开始用量要足（强地松始量1mg/kg/d，每日40mg以上，应服12周以上，然后再考虑逐步减量）；减药速度要慢（普通每4周后，减前量1/10）维持用药要久： 对一些病变要长久应用 （如LN，需用达10-或更长）第31页合理应用冲击治疗皮质激素冲击治疗何症？何时？何量？多长？ 环磷酰胺冲击治疗何症？何时？何量？多长？第32页甲基强地松冲击治疗(适应证)急进性肾炎重症狼疮活动: 狼疮脑病; 肾功效急剧恶化; 血小板显著降低有出血倾向; 重度左心衰竭或心律紊乱等。

18、重症ANCA相关性小血管炎: 肾功效急剧恶化或咯血等。难治性肾病综合征(仅适于一些病理类型)。移植肾急性排异(细胞性，血管性)。第33页甲基强地松冲击治疗（使用方法）1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴 (7-30mg/kg/d)每日或隔日1次, 3-5次为1疗程3-7日(有时7-14 d)后可进行下一疗程, 共用1-3个疗程。第34页环磷酰胺冲击治疗(适应证)狼疮性肾炎肾间质炎症重者重症ANCA相关性小血管炎其它：一些类型原发性肾小球肾炎或 肾病 (?)，一些间质性肾炎(?)第35页环磷酰胺冲击治疗（使用方法）1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴， 每个月1次，共6次， 然后改每3月1次，再

19、6次。其它使用方法（略）。第36页肾病综合症 预测肾病综合症主要原因是蛋白尿对治疗反应。蛋白尿连续时间和严重程度是肾小球疾病进展替换标志。Cattran DC et al. Kid Int ；59：148490.点击查看文件1. 降低蛋白尿和或 2. 降低肾病综合症复发频率。3. 保护肾脏，预防出现可能造成终末期肾功效衰竭恶化改变。治疗目第37页免疫介导肾脏疾病治疗标准Immune-Induced Renal Diseases: Principles of Treatments 应有及时、正确诊疗 (临床、病理、功效诊疗)正确、合理免疫治疗方案(常规疗法,冲击疗法)综合治疗办法(免疫抑制,抗血

20、小板,抗凝,支持)治疗方案个体化重视并发症治疗(ARF, 感染，出血等)注意药品不良反应良好心理指导第38页肾病免疫抑制治疗标准 Principles of Immunosuppressive Therapy In Renal Diseases 适应症要准：何种病症？始量要足: 剂量多大？疗程要够： 疗程多长？减量要慢： 减量多慢？何症？ 何时？联适用药： 怎样联合？何症？ 何时？治疗方案个体化：何症？何时？何量？多长？ 合理应用冲击治疗:何症？何时？何量？多长？第39页治疗方案个体化Individualization of Treatment临床表现不一样(蛋白尿，血尿，高血压，水肿等) 同

21、种肾病，临床表现各异；不一样阶段，表现各异病理表现不一样(类型，程度) 同种肾病，病理表现各异；同种临床表现，病理表现各异病理生理情况不一样(肾功效，年纪，有没有禁忌症等) 并发症不一样 (ARF, 感染，出血等)遗传-基因不一样：种族差异，基因多态性其它情况不一样: 精神心理情况差异 经济消费水平差异第40页对CKD 防治认识有其历史过程 CKD 病程进展“是否可逆”-讨论已达30年 。1992年黄山会议“纪要”曾提出逆转或延缓CKD 病程进展问题。第41页1992年黄山会议“纪要” “九二共识” “过去10余年中，我国对肾脏疾病临床和试验研究工作都有很大发展，在很多方面已到达或靠近国际水平

22、。 以肾小球疾病中最常见一类疾病原发性肾小球疾病为例，若干肾病中心已应用肾穿刺活检、临床、病理相结合进行诊疗，指导治疗。但也必须正视国内内科界在原发性肾脏病诊疗方面存在许多混乱、治疗方面盲目性较大、治疗方案不规范、疗效指标不明确等问题。”黄山会议： 1992年6月，在安徽太平举行“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊疗标准专题座谈会”。第42页1992年黄山会议“纪要” “九二共识” 1992年黄山会议共识指出，应“临床、病理相结合进行诊疗，指导治疗”“依据每日尿蛋白排出 量、肌酐去除率和/或血肌酐治疗前、后绝对值对比以判断疗效。”黄山会议： 1992年6月，在安徽太平举行“原发性肾小球疾病分型与治

23、疗及诊疗标准专题座谈会”。第43页病理检验为微小病变肾病 ，可将皮激素足量用到16周 ； 减药速度不能太快或突然停药 ，不然不但原有病症出现 “ 反 跳 ” ，而且会出现肾上腺皮质功 能不全 ，每2 3周减原来用量 110左右 。 每日用药20mg左右时易复发，故减药宜更慢 ， 预防反跳出现。1992年黄山会议“纪要” “九二共识” 第44页CKD治疗中一些“没治”现象出现肾功不全（CKD 3-5期），肾病就“没治”了吗？“病理损伤重”（“硬化性肾炎”，“弥漫性间质纤维化”），就“没治”了吗？“糖尿病+蛋白尿+血肌酐升高”，就 “没治”了吗？ 实践证实并非如此！ 第45页CKD3-4期(G3-

24、G4)只能等候透析?因为CKD分期系统显著缺点，临床上出现对CKD病变程度预计过重现象；对CKD3期（G3）或4期（G4）患者放弃主动治疗现象相当常见。 第46页CKD CRF病程发展“不可逆”？还是“可逆”？笼统认为CKD “不可逆” ，对吗？不符合客观实际；简单化、绝对化。CKD 病程发展中存在许多可逆原因。 “-可逆”、“不可逆” 共同存在。逆转、停顿或延缓CKD 病程进展完全可能。关键在及时抓住 “可逆”原因，主动采取得力办法。第47页 认识CKD病程可逆转、可延缓规律- “三要三不要” 要看清CKD 阶段性进展特点（可逆、可逆原因并存）；不要被血肌酐Scr或eGFR 数字吓住；要善于

25、抓住隐藏在CKD背后AKI ；不要简单化地按照血肌酐Scr或eGFR水平去扣上“CKD某期”帽子；要找到CKD 真正病因；不要被虚假或次要病因所迷惑。第48页肾小球肾炎或肾病免疫抑制治疗 Immunosuppressive Therapy in Glomerular Diseases 微小病变型肾病(MCD)膜性肾病(MN)局灶节段性硬化(FSGS)狼疮性肾炎(LN)新月体肾炎(CN) 第49页微小病变型肾病(Minimal Change Disease, MCD)病理特点：光镜(-), IF(-); EM: 足突融合临床特点： 小儿、老年多见，普通有NS; 激素治疗大多数有效：小儿普通4-6

26、周后完全缓解， 成人多数8-16周完全缓解（76%） 部分患者有重复发作，或有激素依赖 或 激素抵抗。 重复发作：缓解后六个月内复发 2次以上 激素依赖：减量过程中复发，或停药2周后复发 激素抵抗：首次或再次治疗时无反应。第50页微小病变型肾病Minimal Change Disease, MCD初治: 可单用激素，剂量(Pred,0.5-1.0mg/kg/d)； 完全缓解后，普通最少再用药 6-8周。复治: 普通应联适用药 (Pred+CTX或其它免疫抑制药品) 有时也可用 Pred+CsA 下述三种病人应加强观察、治疗：重复发作, 激素依赖, 激素抵抗激素抵抗原因 Pred.剂量不足(因副

27、作用显著未给足,.)； 隔日给药(药品作用发挥欠佳)； 严重水肿 (药品吸收欠佳)； 有一些并发症(如RVT肾V血栓形成)第51页需要不使用类固醇疗法肾病综合症 微小病变性肾病 （MCD） Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov；12 （5）：327341. MCD 占儿童肾病综合症90和成人肾病综合征20 。MCD 普通不会造成肾功效衰竭。皮质类固醇（CS） 对于成人患者和儿童患者，都是一线治疗。 50 成人和儿童患者会复发。 因为可能发生严重不良事件，不能长久使用皮质类固醇。 对于皮质类固醇依赖性患者和频繁复发患者，细胞毒性药品可能会起作用。 风险效益比

28、不支持长久在MCD儿童患者中使用细胞毒性药品。第52页膜性肾病Membranous (Glomerulo)Nephropathy (MN)临床特点：中老年多见，普通有NS； 1/4病例可自发缓解; 部分病例伴发肿瘤； 多数患者对激素治疗不敏感 病理特点：光镜: GBM钉突(II期)；GBM增厚(III/IV期)； IF: IgG、 C3 沉积为主; EM: 上皮下E-D沉积治疗方案：看法尚不统一；经验尚不成熟； 方法有待改进 第53页膜性肾病治疗期：约半数可缓解，应予正规激素加细胞毒药品治疗。至期：可予皮质激素+CsA (或CTX)；治疗参考指标： 如二十四小时尿蛋白 4g 达6-12个月,

29、或6g 达6- 9个月 或8g 达6个月, 或 肾功能损伤（非晚期） 可予强化免疫抑制治疗: 皮质激素+CTX (或瘤可宁) 或 皮质激素+CsA 或 其它方案 (如MP冲击疗法)第54页膜性肾病免疫抑制治疗探讨环孢素A治疗：4-5mg/kg/d 多数可缓解。3/4患者在停CsA后仍缓解（达20个月）MP冲击治疗+免疫抑制剂（瘤可宁）：3年内， NS缓解和肾功效稳定疗效显著其它：单用CTX或瘤可宁（效差） 强地松+CTX (或瘤可宁)（部分有效） 霉酚酸酯（MMF）？第55页局灶节段肾小球硬化(FSGS)、系膜毛细管性肾炎(MPGN)及系膜增生性肾炎(MsPGN)FSGS、 MPGN、重症MsPGN ”尚无理想治疗方案” 。对肾功效良好者，可采取激素及细胞毒药品正规治疗。“四联治疗”(激素、细胞毒药品、抗凝药及血小板解聚药): 疗程完成后（仅少数显效）应及时减撤药品需继续探讨较为满意治疗