西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌精选课件

1、西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌精选西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌精选哪些是头颈部癌从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤 （头面部软组织、耳鼻咽喉、口腔、颈部软组织及甲状腺等部位的恶性肿瘤）我国以鼻咽癌占首位欧美以喉癌占首位病理以鳞癌为主 哪些是头颈部癌从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤头颈部癌的治疗早期以局部治疗为主（手术、放疗）5年生存率达80%，并非需要全身治疗晚期患者（不能手术和放疗）只能全身药物治疗疗效还很不理想头颈部癌的治疗早期以局部治疗为主（手术、放疗）NCI Head and Neck Cancers Research Investment Last updated Decem

2、ber 2019 NCI Head and Neck Cancers ReseLast updated December 2019 Last updated December 2019 头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗同步放化疗晚期复发和转移患者的化疗新化疗药、分子靶向药物治疗 头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌精选EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48Herbst RS, S

3、hin DM. Cancer. 2019;1593-1611EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（）头颈部肿瘤9EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达TGFa水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无病生存比例0123456术后年数p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20无病生存比例0123456术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 2019;90:824832EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和TGF 的高EGFR 表达与预后不良相关头

4、颈部癌的 EGFR 表达率为 90-100%EGFR 与以下情况相关:无病生存降低总生存降低转移/侵袭风险增加EGFR 表达与预后不良相关头颈部癌的 EGFR 表达率为 James Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 高剂量放疗西妥昔单抗治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究BONNERBonner J, et al. N Engl J Med submittedJa

5、mes Bonner, Paul Harari, Jor分层Karnofsky 评分:90-100 vs. 60-80区域淋巴结:阴性vs. 阳性肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放疗分割*:同步增强vs. 每日一次vs. 每日两次Arm 2 (RT+E)放疗 +西妥昔单抗每周方案随 机 分组Arm 1 (RT)放疗 12* 研究者选择BONNER研究治疗方案Bonner et al, ASCO 2019研究入组424 名患者参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚， 南美洲，新西兰，以色列分层Arm 2 (RT+E)随Arm 1 (RT)14* 研BONNER研究 研究结果 JAMES BO

6、NNER ,NEJ FERBUARY 9,2019,VOL.354 NO.6,RT+E (N=213)RT(N=211)P-value总有效率74%64 %0.022 年无疾病生存率46 %42 %0.043 年无疾病生存率37 %31 %中位局部控制时间24.4月14.9月0.005中位总生存期49.0月29.3月0.03中位PFS17.1月12.4月0.06BONNER研究 研究结果 JAMES BONNER ,NBONNER研究局部疾病控制率月C225放疗 (n=211)局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放疗 (n=213)14.924.4风险比

7、 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2019;354:567578BONNER研究局部疾病控制率月C225放疗 (n=2BONNER研究总生存期C225+放疗 (n=211)总生存率 (%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2019;354:567578BONNER研究总生

8、存期总生存率 (%)100806040与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonner et al. J Clin Oncol 2019;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2019疗效放疗单用 % (n=78)C225+放疗 % (n=93)局部控制: (months) One-year Two-year 124934166044总生存: Median (months) Two-year survival Three-year survival 214839235043保喉率: Two-year Three

9、-year 80779087局部控制: 随访时未出现局部疾病进展与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonner et a1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 006121824303642485460时间（月）风险比 = 0.62; p=0.13患者喉切除7812RT938C225 + RT西妥昔单抗可明显增加保喉率Bonner ,et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings 2019;23:Abstract No. 5533. Updated information presented at ASCO (

10、poster)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1BONNER研究安全性不会增加放疗引起的急性副作用研究显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似C225的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submittedBONNER研究安全性Bonner J, et al. N与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了局部晚期 SCCHN 患者的生存Bonner et al.N Engl J Med 2019;354:567-578; Denis et al. J Clin Oncol 2019;22:69-

11、76; Huguenin P et al. J Clin Oncol 2019;22:4665-4673; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; In Press与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了局部晚期 SCCH放疗C225用于局部晚期 SCCHN: 总 结与单用高剂量放疗相比，C225联合高剂量放疗具有显著的疗效获益Bonner J, Ang K. N Engl J Med 2019;354:567578延长生存近 20 个月死亡风险降低26%+ C225局部复发风险降低32%未增加放疗相关的急性毒性反应放疗C225用于局部

12、晚期 SCCHN: 总 结与单用高剂量放增加局部晚期SCCHN患者的治疗获益西妥昔单抗+放疗和放化疗相比较的治疗获益接受预期剂量的患者6 Bonner J et al N Engl J Med 2019; 354(6): 567787 Huguenin P et al J Clin Oncol 2019; 22: 4665 738 Calais G et al J Nat Cancer Institute 2019; 91:20812086增加局部晚期SCCHN患者的治疗获益西妥昔单抗+放疗和放化疗复发和/或转移SCCHN:所有铂类为基础的联合化疗方案具有相似的有效性:与单药化疗相比，生存无改

13、善有效率改善毒性增加 BSC: 最佳支持治疗铂类为基础的联合化疗: 铂类+ 5-FU, 铂类+紫杉类单药化疗 : 氨甲蝶呤, 紫杉类, 与 BSC对比, 单药化疗改善生存过去20年没有治疗方案能延长生存复发和/或转移SCCHN:所有铂类为基础的联合化疗方案具有相Forastiere AA, et al. J Clin Oncol 1992;10:12451251过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高年份病人数方案OSOR3-4级毒性1992277顺铂 + 5-FU卡铂+ 5-FU氨甲蝶呤6.65.05.632%21%10%中性粒细胞减少黏膜炎顺铂+ 5-FU vs卡铂 + 5-FU

14、vs 氨甲蝶呤10080604020001224364860MonthsPatients surviving (%)OS 无改善Forastiere AA, et al. J Clin OJacobs C, et al. J Clin Oncol 1992;10:257263年份病人数方案OSOR3-4级毒性1992249顺铂+ 5-FU5-FU顺铂5.55.06.132%13%17%呕吐黏膜炎顺铂 + 5-FU vs 5-FU vs 顺铂 过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高OS 无改善Jacobs C, et al. J Clin Oncol 年份病人数方案OSOR3-4级毒性

15、2019218顺铂+ 5-FU顺铂 + 紫杉醇8.78.127%26%顺铂+紫杉醇毒性较低Gibson, M. K. et al. J Clin Oncol; 23:3562-3567 2019顺铂 + 5-FU vs 顺铂+紫杉醇复发/转移SCCHN的1线: 联合紫杉类化疗生存期无延长铂类为基础的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗= 铂类+5FU = 铂类+紫杉类年份病人数方案OSOR3-4级毒性2019218顺铂+ 5-目前的治疗模式?NCCN 指南复发和/或 转移SCCHN局部复发转 移单药化疗多药联合化疗再次放疗 和/或手术 和/或化疗80%20%75%Performance statu

16、s 0-1Performance status 2-325%目前的治疗模式?NCCN 指南复发局部复发转 移西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移性SCCHN一线治疗延长了患者的生存 随机 III 期临床研究(EXTREME) Jan B. Vermorken R. Mesia, E. Vega, E. Remenar, R. Hitt, A. Kawecki, S. Rottey, N. Amellal, D. Cupissol, L. Licitra 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移性SC

17、CHN一EXTREME 研究多中心随机 III 期临床研究治疗: 铂类 (顺铂或卡铂) 加 5-FU, 联合或不联合西妥昔单抗在欧洲17 个国家的80个中心进行入组时无需做 EGFR 检测患者根据一下因素分层:既往化疗KPS ( 统计分析需要340 个事件研究时间: 34 个月 (20 month accrual) 1:1 随机分组 5% 的患者失访 = 420 例患者入组研究 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究统计学因素 2019.ASCO annuEXTREME研究研究终点 主要终点:总生存 (OS) 次要终点:疗效持续

18、时间TTP有效率(RR)生活质量 (QoL)安全性 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME研究研究终点 主要终点: 2019.ASCO EXTREME 研究患者和疾病特征Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220中位年龄, years (range)56 (37-80)57 (33-78)男性/女性 (%)89 / 1192 / 8复发/转移 (%):局部复发远处转移*54465446原发性远处转移 (%)87 2019.ASCO annual meeting .Abstr

19、act No.6091EXTREME 研究患者和疾病特征Cetuximab + PEXTREME 研究: 预后因素Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220KPS (%): 80 80 12 8811 89原发肿瘤部位 (%):口腔 / 下咽其他33673565肿瘤分级 (%):良好 / 中等 区分区分不良 Not otherwise specified582121642115既往化疗 (%):4136既往放疗 (%):7780 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究

20、: 预后因素Cetuximab + Pl10.1 mo7.4 mo10.1 mo7.4 moEXTREME 研究3/4 级副反应事件 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究3/4 级副反应事件 2019.ASCOOverall survival 亚组分析 65 years (n=365) 65 years (n=77)KPS 80 (n=52)KPS 80 (n=390)Cisplatin (n=284)Carboplatin (n=149)Chemotherapy (n=170)Radiotherapy (n=348)Oral

21、 cavity / Hypopharynx (n=150)Other (n=292)Well / Moderately differentiated (n=269)Poorly differentiated (n=92)Benefit under cetuximab + CTXBenefit under CTX aloneHR and 95% CI10.110AgeKPSPlatinum regimenPrevious treatmentPrimary tumor siteTumor gradingSubgroup (number of patients)Median OS (months):

22、 Cet+CTX vs CTX9.1 vs 7.810.5 vs 7.36.3 vs 4.410.6 vs 7.910.6 vs 7.39.7 vs 8.39.8 vs 7.99.5 vs 7.110.4 vs 5.09.8 vs 8.29.5 vs 6.510.8 vs 9.410.1 vs 7.4Hazard ratio 95% CI0.74 0.59, 0.941.07 0.65, 1.771.14 0.64, 2.040.75 0.60, 0.940.69 0.53, 0.910.98 0.69, 1.410.86 0.61, 1.210.77 0.61, 0.980.67 0.47,

23、 0.970.86 0.66, 1.120.72 0.55, 0.941.00 0.62, 1.60All patients (n=442)0.797 0.644, 0.986 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091Overall survival 亚组分析 65 yeEXTREME 研究: 结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/M SCCHN 一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797 ; p=0.036)与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7 个月 (7.4 个月 to 10.1 个月)中期安全性分析显示,

24、爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应这是25年来首个在R/M SCCHN 治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究: 结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用目前复发和/或转移头颈鳞癌的治疗模式复发和/或转移SCCHN80%75%25%20%Combination chemotherapy单药化疗再次放疗 手术化疗转移局部复发PS 0-1PS 2-3爱必妥+铂类为基础的化疗目前复发和/或转移头颈鳞癌的治疗模式复发和/或80%75%2西妥昔单抗 用于一线治疗失败的 R&M SCCH

25、N的荟萃分析Vermorken J, Bourhis J, Trigo J, Kies M, Leon X, Mueser M, Amellal N, Schueler A, Baselga JVermorken et al. J Clin Oncol 2019;23(16S):Abstract 5505 西妥昔单抗 用于一线治疗失败的 R&M SCCHN的荟萃Trigo1Baselga2Herbst3Len4C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的荟萃分析-研究设计Baselga, et al. J Clin Oncol 2019;23:55685577; 3Herbst, et al

26、. J Clin Oncol 2019;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2019;17:418424以铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展复发和/或转移性SCCHNC225 初始每周400 mg/m2 随后 250 mg/m2 50%的患者于疾病进展后接受C225+ 顺铂/卡铂治疗C225 初始每周400 mg/m2随后250 mg/m2+顺铂/卡铂C225初始每周400 mg/m2 ，之后250 mg/m2 4 疗程+顺铂75 或100 mg/m2， q3wkBSC或单药治疗/联合治疗CT或RTC225单药治疗直至疾病

27、进展疾病稳定或治疗有效Trigo1Baselga2Herbst3Len4C225Vermorken et al. J Clin Oncol 2019;23(16S)Treatment NOverall response CR+PR (%)Disease control CR+PR+SD (%)Median OS monthsMedian TTP monthsC225单药10313465.92.3C225 + 顺铂/卡铂9610536.12.8C225 + 顺铂7910565.22.2历史对照:所有患者1513153.4N/A仅接受化疗的患者43093.6N/A铂类失败的R&M SCCHN的二线治疗中C225为基础的治疗较传统治疗更为有效Vermorken et al. J Clin Oncol C225单药治疗 C22