苦参碱结肠定位片的研制及体外释放研究

1、苦参碱结肠定位片的研制及体外释放研究【关键词】苦参碱魔芋胶压制包衣结肠定位给药系统口服结肠定位给药系统DDS是近年来新型口服给药系统研究的热点之一,可减少药物在胃、肠道上段的释放，运送到盲、结肠部位后开场大量释放药物，可用于肠道疾病的部分治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收。魔芋胶(knjagluannan，简称KG)是从天南星科(Araeae)魔芋属的多年生植物魔芋Arphphallusrivieri中别离提纯得到的一种葡甘露聚糖，被广泛应用于食品、医药等行业1。文献报道，KG具有不被胃、肠道消化酶降解，而被小肠末端及结肠部位微生物酶降解的特性2。有学者研究说明，以魔芋胶作辅料制备

2、的片剂具有结肠定位作用3。苦参碱(atfine，at)是从豆科植物苦参SphraflavesensAit，苦豆子SalpeuridesL，广豆根SsubprstratahunetThen等中别离出来的生物碱4。具有抗肝纤维化、抗心律失常、抗炎、免疫抑制或对抗高血压血管重构、抗肿瘤等作用5。近几年发现其还具有抗肾小管间质纤维化、抗皮肤纤维化、抗心肌纤维化、抗心肌肥大等作用6。临床注射用于急慢性肝炎及恶性肿瘤的治疗以及口服治疗慢性结肠炎等结肠疾病7。目前存在的苦参碱制剂有注射液、栓、滴眼液、肠溶片、胶丸、阴道凝胶、阴道泡腾片等，尚无缓释制剂以及结肠定位制剂上市。且临床应用以注射剂为主，给治疗和患者

3、带来诸多不便，顺应性较差。该药消除半衰期较短，制成一般的口服制剂常需每日口服34次，给药次数较为频繁，且对胃肠道刺激较大，常有头晕、恶心、呕吐、便秘等副作用。因此，我们将苦参碱制成以魔芋胶为辅料的结肠定位缓释片，使药物主要在结肠释放，用于治疗结肠部位疾病，既可减少病人服药次数，又可降低毒副反响发生率。1仪器与试药2方法2.1苦参碱片芯的制备采用湿法制粒压片制备苦参碱片芯。以崩解时限为指标对片芯所用崩解剂(魔芋胶、低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠)进展筛眩处方为主药填充剂崩解剂(1073)，填充剂为淀粉，称取处方量物料，过100目筛后混匀，用2.5淀粉浆制软材，过16目筛手工挤压制粒，50条件下烘干

4、后整粒，加1硬脂酸镁混匀，8冲模压片得片芯(控制片芯硬度在4kg左右，片重300g，每片中苦参碱含量为150g)。2.3苦参碱含量测定方法学研究2.3.1标准曲线制备精细称取枯燥至恒重的苦参碱对照品适量，置量瓶中配成1gl-1的溶液。用微量移液器汲取10，20，40，50，60，80，100l溶液，分别置60l分液漏斗中，加210-4ll-1溴麝香草酚蓝pH7.6的缓冲液6.00l，氯仿6.00l，密塞剧烈振摇2in，静置约2h，使水层和氯仿层完全分开后，分出氯仿层，在420n波长处测定吸收度。测定时用溴麝香草酚蓝pH7.6的缓冲液6.00l，加氯仿6.00l如上振摇，分出氯仿层作为空白对照。

5、用测得的吸收度对苦参碱标准液浓度作线性回归得方程：=0.1578+139.9523A，r=0.9998，线性范围：10100gl-1。2.3.2回收率和精细度精细称取苦参碱对照品及处方量辅料，分别用模拟胃液、模拟小肠液、模拟结肠液各制成高、中、低3个浓度的溶液，各3份，滤过。按“2.3.1项下方法测定吸收度。同日进展测定，计算日内误差。后进展3d测定，计算日间误差。将测得的吸收度代入回归方程计算含量，以测得量与参加量比拟，计算回收率及精细度。平均回收率为(99.260.43)%，日内及日间RSD均符合要求。2.4包衣片的体外释放试验2.4.2模拟胃肠道环境的体外释放试验取包衣片样品，按?中国药

6、典?2022年版溶出度测定法中第3法操作，释放介质体积为200l。开场2h为模拟胃液，接下来3h为模拟小肠液，然后19h为模拟结肠液，温度(370.5)，转速50rin-1。于2，5，10，15，20，24h时分别取样5l(同时补加等量同温相应介质)，用0.8微孔滤膜滤过，按“2.3.1项下方法测定吸收度，代入回归方程得出苦参碱含量，计算药物的累积释放率。2.4.3不同介质环境的体外释放试验取包衣片样品，按?中国药典?2022年版溶出度测定法中第3法操作，释放介质体积为200l介质分别是模拟胃液、模拟小肠液和模拟结肠液，温度(3705)，转速50rin-1。于2，5，10，15，20，24h时

7、分别取样5l(同时补加等量同温相应介质)，用0.8微孔滤膜滤过，按“2.3.1项下方法测定吸收度，代入回归方程得出苦参碱含量，计算药物的累积释放率。2.6搅拌转速对体外释药及衣膜溶蚀的影响以模拟结肠液作为释放介质，采用不同转速50，75，100rin-1按“2.4项下操作，进展体外释放及衣膜溶蚀研究。转贴于论文联盟.ll.3结果3.1片芯的制备为保证在结肠环境中，衣膜降解破裂后药物可快速释放，对片芯所用崩解剂进展筛眩结果发现，用羧甲淀粉钠作为崩解剂的片芯在1in内崩解，用低取代羟丙纤维素在3in左右，而用魔芋胶那么在15in内无法完全崩解，且外表形成黏稠的凝胶层。因此，崩解剂选择羧甲淀粉钠。3

8、.2包衣片的制备包衣材料中魔芋胶可被结肠部位微生物酶所降解，但其本身易吸水膨胀，试验说明单独使用魔芋胶形成的衣膜在介质中会迅速崩散，因此，将其与羟丙甲纤维素配合使用制备包衣片。以体外释放试验为指标对包衣片处方工艺因素进展研究。结果见图13。由图1可以看出，魔芋胶与羟丙甲纤维素以不同比例包衣时在模拟胃液、模拟肠液中均少量释放药物(5h累积释放率3.1)，而在模拟结肠环境的含酶介质中药物释放快速增加，说明以魔芋胶与羟丙甲纤维素一定比例压制包衣片具有定位于结肠释放药物的作用。并且从图1可以看出，随衣膜中魔芋胶量增加，药物释放有所加快。笔者推测这是因为魔芋胶膨胀性大，当衣膜中魔芋胶所占比例增加时，外层

9、衣膜形成的凝胶层膨胀体积增大，外表积增加，有利于酶对衣膜材料的降解作用。因此，衣膜料中魔芋胶越多越有利于释放，但在实际研究中发现，配比为4：1或更高时，压制包衣过程中衣膜容易不均匀，出现衣膜过早溶蚀破裂而造成药物在胃肠道上端释放，故确定衣膜中魔芋胶与羟丙甲基纤维素的配比为31。由图2可见，随衣膜用量增加，药物的释放减慢。可能是因为衣膜用量增加，片芯外层形成的凝胶层增厚，药物的扩散途径变长，而减缓了释放；同时，酶降解造成衣膜破裂而将药物完全释放所需时间增加。为保证制剂到达结肠后能较快释放药物，衣膜不可太厚，故确定衣膜用量为250g。由图3可见，在所考察片剂硬度范围内，硬度大小对包衣片的体外释药无

10、明显影响。可能是因为魔芋胶和羟丙甲纤维素均为亲水性材料，遇水后可迅速吸水溶胀形成黏稠凝胶层而控制释药，片剂硬度对衣膜形成凝胶的速度几乎没有影响。因此，用干法压制包衣时压力控制在片剂硬度为5kg左右即可。3.3搅拌转速对体外药物释放及衣膜溶蚀的影响搅拌转速对包衣片药物释放的影响。结果见图4。3.4结肠定位效果作为结肠定位片，在胃、小肠内应不释放或较少释放药物，而在结肠内应较迅速且充分地释放出药物。衣膜材料中的羟丙甲纤维素在整个胃肠道环境中都可水解，但魔芋胶只有在相应酶的催化下才可较快水解。以体外累积释放率为指标，对包衣片在不同介质中的释放特征进展研究。结果见图5。从图5可以看出，24h内包衣片在模拟胃液和模拟肠液中少量释放，在模拟结肠液中不到6h释放了75%以上，7h时几乎完全释放；同时可以看出，在5h左右模拟结肠液中的包衣片释放速度突增，这是因为此时衣膜被水解到一定程度后变薄，片芯在崩解剂的作用下膨胀，使整个片剂完全崩解，所以药物释放速度突增。结合图14中的释放特征，说明以魔芋胶和羟丙甲纤维素为衣膜材料压制包衣的苦参碱片具有结肠定位释放的效果。4结论通过对影响包衣片体外释放的处方工艺因素考察发现，衣膜中魔芋胶与羟丙甲纤维素配比及衣膜重量对释药有影响(P0.05)，而包衣时的压力无影响。最终确定的包衣片制备工艺为：取苦参碱、淀粉和羧甲淀粉钠(