遗传与肿瘤发生培训讲义课件

1、遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生优选遗传与肿瘤发生优选遗传与肿瘤发生1、癌家族 (cancer family)2、家族性癌 (familial carcinoma)第1节 癌家族与家族性癌1、癌家族 (cancer family)第1节 癌家1、癌家族（cancer family） 在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特 点 腺癌； 多为多发性、原发性恶性肿瘤； 发病年龄较早； 按AD方式进行。 1、癌家族（cancer family） 在一个家系中恶性肿遗传与肿瘤发生培训讲义课件2、家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患同种肿瘤。特 点： 一般为较常

2、见肿瘤； 患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍； 同卵双生发病一致率高； 遗传方式不明了。2、家族性癌（familail carcinoma）指一个家一、遗传性肿瘤（hereditary tumors） 一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤 第2节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征 一、遗传性肿瘤（hereditary tumors） 一1、癌家族（cancer family）酪氨酸激酶活性1 多种肿瘤肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因病毒癌基因（vonc）细胞遗传学改变：四射体存在一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性

3、转化。APC基因定位5q21q22，二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome）第4节 染色体异常与肿瘤一、癌基因 （oncogene）（xeroderma pigmentosum，XP）FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。质上是有缺陷的APC基因。急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。共济失调性毛细血管扩张症（1）病毒癌基因具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。罕见（1/20

4、000），ADCats eye1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)1、癌家族（cancer family）罕见（1/20000 视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例 1 21 2345123 45 1 21 234123 视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 细胞遗传学改变：四射体存在又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。贫血、易疲乏、易出血和感染等；二次突变理论-P144基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)强调：肿瘤发生与个体的易感性！（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体 一般为较

5、常见肿瘤；染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。一、肿瘤细胞的染色体畸变AR，临床特征小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。第4节 染色体异常与肿瘤质上是有缺陷的APC基因。（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合

6、等所必需的 。核内转录因子(transcription factor)WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。质上是有缺陷的APC基因。1 多种肿瘤有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。 同卵双生发病一致率高；t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）染色体脆性部位染色体上

7、某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。第4节 染色体异常与肿瘤甘氨酸-缬氨酸1 多种肿瘤病毒癌基因（vonc）t（9;22）（22pter22q11:9q349qter） 发病年龄较早；（二）细胞癌基因的激活机制q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。三、染色体不稳定性综合征与肿瘤视网膜母细胞瘤基因定位13q14.1q14.2RB基因突变RBRB RBrb rbrb双侧发病 AD 1.5岁前遗传型单侧发病 非AD 2岁后非遗传型发病部位 方 式发病年龄类 型细胞遗传学改变：四射体存在核内转录因子(transcriptKnudson

8、(1971) 二次突变理论-P144（two mutation theory)Knudson (1971) 二次突变理论-P144二次突变理论malignanttransformation二次突变理论malignantAD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；共济失调性毛细血管扩张症进行性全血细胞减少；（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。BLM基因定位：15q26.（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。蛋白激酶(protein kinase)病毒癌基因（vo

9、nc）染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMP）脆性部位与肿瘤的发生第4节 染色体异常与肿瘤（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体二次突变理论-P144FAA基因定位16q24.内糖苷酶和型胶原酶罕见（1/20000），AD细胞遗传学改变：四射体存在 发病年龄较早；常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。2、病毒诱导与启动子插入强调：肿瘤发生与个体的易感性！2、肾母细胞瘤（WT） 致病基因11p13 Wilms瘤基因（WT）患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。AD，具有

10、家族性、遗传性、多发性和早发倾向；2、肾母细胞瘤（二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome） 有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处肿瘤只是综合症的一部分。二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumo家族性结肠息肉 （FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位5q21q22， FPC患者的致病基因实 质上是有缺陷的APC基因。家族性结肠息肉 （FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和第三节 肿瘤的遗传易感性 一、环境因素致癌的个体差异

11、 强调：肿瘤发生与个体的易感性！二、免疫缺陷与肿瘤第三节 肿瘤的遗传易感性强调：肿瘤发生与个体的易感性！二三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向 。三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞染色体断裂为主要三、染色体不稳定性综合征 Bloom综合征 1 Fanconi贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病 4三、染色体不稳定性综合征 Bloom综合征 1 一、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）AR，临床特征小脑

12、共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。致病基因（AT）：11q22一、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia t临床特征身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征（Blooms syndrome,BS） BLM基因定位：15q26.1临床特征身材矮小，发育迟缓二、Bloom综合征（BloomBloom综合征细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。 Bloom综合征细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘Bloom综合征细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（S

13、CE）增高 Bloom综合征细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（SCE）细胞遗传学改变：四射体存在细胞遗传学改变：四射体存在三、Fanconi贫血（fanconis anemia,FA）儿童期的骨髓疾病，AR。特 点 进行性全血细胞减少； 生长发育迟缓； 贫血、易疲乏、易出血和感染等； 肿瘤发病率高。三、Fanconi贫血（fanconis anemia,F染色体自发断裂率增高；易患白血病。FAA基因定位16q24.3FAC基因定位9p13 Fanconi贫血染色体自发断裂率增高； Fanconi贫血四、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP） 皮肤对紫外线敏感；异常皮

14、肤色素沉着；早发性皮肤癌。四、着色性干皮病皮肤对紫外线敏感；着色性干皮病 遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。着色性干皮病 遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。第4节 染色体异常与肿瘤 染色体异常细胞癌变的原因也是细胞癌变的结果 第4节 染色体异常与肿瘤 染色体异常一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图病毒癌基因（vonc）q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome）二次突变理

15、论-P144Fanconi贫血二次突变理论-P144t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）t(8;14)(q24;q32)基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 发病年龄较早；与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）DCC 5q2122 家族性腺瘤息肉质上是有缺陷的APC基因。（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。FAA基因定位16q24.（一）染色体的数目畸变 特 点（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水数目波动幅度较大。 注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正

16、比。 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图（一）染色体的数目畸变 特 （二）染色体结构异常（二）染色体结构异常特异性标记染色体(marker chromosome)在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。 （1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体（二）染色体结构异常特异性标记染色体(marker chromosome)在某种marker chromosome（1）Ph染色体marker chromosome（1）Ph染色体t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色体t（9;22）（2

17、2pter22q11:9q349qt意 义诊断依据 鉴别诊断依据 早期诊断依据预后判断依据 （1）Ph染色体意 义（1）Ph染色体慢粒白血病发病原因Ph染色体 9q34上原癌基因abl+ 22q11上bcr基因 融合基因 酪氨酸激酶活性慢粒白血病发病原因Ph染色体（2） 14q染色体t(8;14)(q24;q32) 见于75的Burkitt淋巴瘤。（2） 14q染色体t(8;14)(q24;q32) 见于（2） 14q染色体（2） 14q染色体二、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。二、染色体脆性部

18、位与肿瘤 染色体脆性部位染色体上某一点由于其细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。1 多种肿瘤基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向 。（一）病毒癌基因和细胞癌基因1、癌家族（cancer family）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。第4节 染色体异常与肿瘤1 多种肿瘤染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。2、

19、家族性癌（familail carcinoma）一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。第4节 染色体异常与肿瘤三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 按AD方式进行。第4节 染色体异常与肿瘤脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期第5节 基因突变与肿瘤

20、癌基因 1肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3第5节 基因突变与肿瘤癌基因 1肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基一、癌基因 （oncogene）癌基因能够使细胞癌变的基因。 病毒癌基因（vonc） 细胞癌基因（conc）或原癌基因（protooncogene）一、癌基因 （oncogene）癌基因能够使细胞癌变的基因。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1）病毒癌基因具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。LTRGAGPOLENVv-srcLTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构

21、图（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1）病毒癌基因具有引发肿瘤作用（2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。 注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图（一）病毒癌基因和细胞癌基因有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。一、肿瘤细胞的染色体畸变家族性结肠息肉 （FPC）BLM基因定位：15q

22、26.第4节 染色体异常与肿瘤DCC 5q2122 家族性腺瘤息肉儿童期的骨髓疾病，AR。1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)FAA基因定位16q24.第4节 染色体异常与肿瘤儿童期的骨髓疾病，AR。2、病毒诱导与启动子插入共济失调性毛细血管扩张症二次突变理论-P144小细胞肺癌、乳腺癌等细胞遗传学改变：四射体存在BLM基因定位：15q26.二、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过

23、其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的 。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图细胞癌基因的特点（1）广泛存蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋白(single transduction protein)生长因子(growth factor) 核内转录因子(transcription factor)细胞癌基因的分类蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋白(sin（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因 DNA细胞分裂正

24、常控制 正常增殖 正常生长 遗传物质变化 点突变 易 位扩 增 细胞分裂失控 过度增殖 肿瘤（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制1、点突变膀胱癌细胞株癌基因ras： no.12 GGCGTC 甘氨酸-缬氨酸1、点突变2、病毒诱导与启动子插入如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（LTR）插入到c-onc适当位置，其启动子可使c-onc激活。2、病毒诱导与启动子插入如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长3、基因扩增癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。 均质染色区(HSR)双微体(DMs)3、基因扩增癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不

25、断扩增而增多急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。FAA基因定位16q24.肿瘤转移基因基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。一、环境因素致癌的个体差异APC 5q21 家族性腺瘤息肉第4节 染色体异常与肿瘤1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)APC基因定位5q21q22，1 多种肿瘤第4节 染色体异常与肿瘤 发病年龄较早；一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1 多种肿瘤（二）细胞癌基因的激活机制二次突变理论-P144癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导

26、致其产物增加。 发病年龄较早；共济失调性毛细血管扩张症脆性部位与肿瘤的发生t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）肿瘤转移基因基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。4、染色体易位染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。 转录激活融合基因急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位二、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) 又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如：视网膜母细胞瘤Rb基因 二、肿瘤抑制基因 (tumor suppresso 肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位

27、 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 多种肿瘤NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 多种肿瘤APC 5q21 家族性腺瘤息肉DCC 5q2122 家族性腺瘤息肉 肿瘤抑制基因及其产物p53基因 基因定位17p13.1，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。 p53基因 基因定位17p13.1，全长20kb。染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸

28、缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome）注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。（two mutation theory)核内转录因子(transcription factor)（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。（1）广泛存在于生物界。肿瘤抑制基因及其产物APC基因定位5q21q22，一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）肿瘤转移基因基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。t(8;14)(q24;q32)膀胱癌细胞株癌基因ras：质上是有缺陷的APC基因。2、病毒诱导与启动子插入质上是

29、有缺陷的APC基因。鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。二次突变理论-P144第4节 染色体异常与肿瘤t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）1 多种肿瘤三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。整合素内糖苷酶和型胶原酶 染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条二次突变理论-P144（1）病毒癌基因具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。二、染色体脆性部位与肿瘤第4节 染色体异常与肿瘤鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图膀胱癌细胞株癌基因ras：金属蛋白酶组织抑制因子基因（TI

30、MP）共济失调性毛细血管扩张症急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。细胞遗传学改变：四射体存在FAA基因定位16q24.急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。marker chromosome 发病年龄较早；第4节 染色体异常与肿瘤有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。FPC患者的致病基因实急粒白血病倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率

31、。 一般为较常见肿瘤；t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；FAA基因定位16q24.（一）病毒癌基因和细胞癌基因又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。APC基因定位5q21q22，一、癌基因 （oncogene）染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。（一）染色体的数目畸变transformationFPC患者的致病基因实二次突变理论-P144（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMP）WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等染色体脆性部位染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），