工业药剂学课件

1、工业药剂学Industrial Pharmaceutics陈 鋆 主讲金华职业技术学院第二部分：液体制剂单元操作作业：一、名词解释 1、生物洁净室2、初、中、高效过滤器3、层流和紊流二、思考题 1、洁净室的特点；2、我国GMP对洁净室是如何划分的？3、空气过滤器的分类及组合。4、药厂洁净室控制参数及标准有哪些？ 5、人员进入10万级洁净区的净化程序。6、洁净室日常检测的项目有哪些？7. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 第二章 空气净化技术一、概述空气净化(air purification)技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。空气的净化措施与环境的空气状态以及生产对空气的要求密切相

2、关。 大气中存在的粉尘、烟、雾、蒸气、不良气体、微生物等以及其含有量都会影响空气的净化程度。生产剂型不同，如片剂、注射剂、输液、软膏、栓剂等以及生产岗位不同，如注射剂中配液、灌封、包装等对空气的净化要求有很大差别。二、室内空气净化处理（一）洁净室的净化标准1含尘浓度的表示方法空气中含尘浓度常用计数浓度与重量浓度表示。计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。2洁净室的洁净度标准洁净室（区域）空气洁净度级别洁净级别尘粒数/立方米活微生物数/立方米沉降菌换气次数05微米 5微米/皿100级3,500 051垂直层流03米

3、/秒水平层流04米/秒10,000级350,000 2,000100325次/时100,000级3,500,00020,0005001015次/时300,000级10,500,00060,0001512次/时（二）含尘浓度的测定方法2滤膜显微镜计数测定法利用微孔滤膜真空过滤含尘空气，把尘粒捕集在滤膜表面，用丙酮蒸气熏蒸，使滤膜形成透明体，然后用显微镜计数。3光电比色计数测定法用真空泵将含尘空气通过滤纸，然后将污染的滤纸在光源照射下用光电比色计（光电密度计）测出过滤前后滤纸的透光度。洁净厂房洁净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定一般可分为三种状态：A、空态 指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的

4、洁净室中的洁净度，空态一般不含生产设备的动态工况。B、静态 指生产设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘量，但无人生产，此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。C、动态 指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。浮游菌的测定采用真空或内部风扇使空气中的活微生物粒子撞击并沉积在培养基上，然后进行培养计数。采样点同悬浮粒子相同点采样浮游细菌采样器采样流量（L/Min）：50采样时间（Min）：110、20、30、40、50、60、70、80、90共十八档缝隙参数（长宽）：500.38mm皿直径（Min）：15015 数字风速仪测量范围：030m/s工作环境：

5、温度-1040湿度：85%RH大气压：730780mmHg测量精度：3%（满量程）反应时间：3s分辨率：0.01m/s电源：直流56v 尘埃粒子计数器测量范围:100级30万级粒径通道:0.3,0.5,1,3,5,10(m)采样周期:110(min)打印功能:内置打印机电源:AC220V、50Hz功耗:30W外形尺寸(mm):360340140重量:6Kg光源:激光光源、白织灯光源 风量仪:液晶显示，配有打印接口，可存储100组包括时间、风量、温度、湿度数据。配有R232串行接口与计算机通讯。测量范围：1503000 m3/小时测量精度：5%F.S 初效滤器：主要是滤除大于10微米的尘粒，用于

6、新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。中效滤器：主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。亚高效滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（4）高效过滤器（HEPA）：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端(高效送风口)上，可选用GB-01型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效

7、率为9997%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2-3年。据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为00001%，对病毒（03微米以上的生物体）的穿透率为00036%，因此HEPA对细菌的滤除率基本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。静电作用：当含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生的静电作用使尘粒沉积在纤维表面；其它：重力作用、分子间范德华力等作用使粉粒截留在纤维表面。在实际过滤器中多种机理同时作用，只有一种或二种机理是主要的。2空气过滤装置空气过滤器往往把滤材装进金属或木材框架内制成一个单元过滤器，使用时将单个或多个单元过滤器镶在通

8、风管或通风柜里的空气过滤箱体内。（1）板式空气过滤器： 把滤材装到框架内，两侧用金属网压紧形成平面状，框架采用木材、金属或塑料等制成，是最简单而常用的过滤器。（2）契式空气过滤器 ：将平板状滤材交错摆放成楔状。常用于中效过滤。（3）袋式滤过器：把滤材作成细长的袋子，然后装入框架上。常用于中效过滤（4）折叠式空气过滤器 ：将较薄的垫块状滤材折叠装入框架内，并且采用波纹形分隔板夹在褶状滤材之间，保持滤材褶与褶之间的间隙，支持手风琴状的滤材，防止滤材变形。该过滤器过滤面积大，可减小通过滤材的有效风速，微米级粉尘的捕集效率高，是经济而可靠的高效过滤设备。3空气过滤器的特性（1）面速与滤速 面速系指通过

9、过滤器断面上的气流速度，以m3/（m2s）表示，反映过滤器通过气体的能力，面速越大，过滤器的安装面积越大；滤速系指通过滤材面积的气流速度（m/s或cm/s），反映滤材的通过气体能力。（2）过滤效率 在额定风量下，过滤前后空气含尘浓度的变化与过滤前含尘浓度之比称为过滤效率。过滤效率反映滤除去的含尘量，是过滤器的重要参数之一。 式中，C1，C2分别表示过滤前后空气的含尘量。当含尘量以计数浓度表示时，为计数效率；以重量浓度表示时，为计重效率。（3）穿透率K与净化系数KC 穿透率是过滤后和过滤前的含尘浓度比，表明过滤器没有截留的含尘量。 净化系数表明过滤后含尘浓度降低的程度，以穿透率的倒数表示。 （4

10、）过滤器的阻力 以过滤器进出口处的压差表示。这压差是由气流通过滤材和通过过滤器框架、波纹板等构件时克服的阻力。过滤器的阻力随容尘量的增加而增大，当阻力增大到最初阻力的两倍时，更换或清洗过滤器，此时阻力叫终阻力。（5）容尘量 指过滤器允许积尘的最大量。超过容尘量时，阻力增大或捕集的尘粒再次飞扬到洁净空气中，降低过滤效率。容尘量一般定为阻力增大到最初阻力的二倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。玻璃纤维纸高效过滤器的容尘量约在500g/个。高效空气过滤器组合适用于1万级和100级洁净室。四、洁净室（区）的设计制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即

11、一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。100级或10,000级背景下的局部100级：无菌药品需灭菌的50ml大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞等；10,000级：注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的罐封，罐装前需除菌过滤的药液的配制，供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等；100,000级：注射剂的浓配和采用系统的稀配，非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序，阴道、鼻粘膜用药等暴露工序；300,000级：最终需灭菌的口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品暴露工序，直肠用药的暴露工序，原料的精

12、制、干燥、包装环境等。1、洁净室气流组织单向流：风机 高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口2、非单向流：乱流洁净室气流组织：辐流：（一）洁净室的布置各个部位的布置必须在符合生产工艺要求的前提下，明确人、物流以及空气流的流向，以保证洁净室的洁净度。人员进入准洁净区的流程为：外更衣室洗净室更衣室风淋室准洁净室；操作人员进入洁净室的流程为：外更衣室脱衣室淋浴室（水洗）风淋室更衣室风淋室无菌走廊无菌室。洁净室布置的基本原则洁净室内设备布置尽量紧凑，以减少洁净室的面积；洁净室内不安排窗户或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；洁净室的门要求密闭，人、物进出口处装有气闸（air lock）；同级别洁净

13、室尽可能安排在一起；不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差，一般10Pa左右，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间；洁净室布置的基本原则洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室。空气洁净级别不同的相邻房间之间的净压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的净压差应大于10Pa，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间；照光度按GMP规定应超过300Lx以上；无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处；除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持在1826，相对湿度45%65%。洁净

14、室的设计（视频）布置尽量紧凑 单高层、全密闭、无窗、全部空调外部设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等洁净室的洁净度从低到高 缓冲间洁净度高的在中心位置明确人流、物流和空气流向 人流、物流分开与相邻空间 相对正压 制剂生产车间的区域划分和洁净度的要求工序 非最终灭菌制剂 最终灭菌制剂 滴眼剂 口服液 固体口服制剂 无菌分装 冻干粉针 50ml 50ml 角膜创伤 最终灭菌 胶囊、片剂等 或手术用容器精洗 1万 1万 10万 1万配液、粗滤 局部百级 精滤 局部百级 局部百级 局部百级 10万 1万灌装 局部百级 局部百级 局部百级 1万 1万熔封、压塞 局部百级 10万生产制备 30万 3

15、0万 一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无洁净度要求。洁净室控制参数1、洁净级别：30万、10万、1万、100级2、换气次数：12 15 25次/小时3、工作区截面风速：100级，垂直0.25m/s，水平0.35m/s4、静压差：不同级别间：5Pa；对非洁净区：10Pa5、温度与湿度： 1万、100级: 20 24; RH: 45%60%;30万、10万: 18 26; RH: 45%65%;6、照度：300LX7、新风量：不小于每人40m3/h8、噪声:不超过75dB 洁净区的管理人员数量应严格控制。 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理

16、。100级 不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。10,000级 使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 100,000级以上 工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。洁净区的管理设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具 在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 一、洁净室的使用1、 人员进入洁净室必须符合药品生产人员要求，保持个人清洁卫生。不得

17、化妆、佩戴饰物，应穿戴本区域的工作服、鞋、帽、口罩，按照规定的净化程序进入洁净室。2、 仅限洁净区的生产操作人员及相关的人员进入。其它人员进入洁净室须经批准，人数每次不得超过5人，且进入洁净室后该洁净室人数符合规定的最低限度 。3、 进入洁净区的原料、辅料、包装材料及器具等必须经过物料净化通道，按规定净化程序进入。4 、使用缓冲间时；双门不得同时开启。二、 洁净室的监测1、对洁净室定期进行静态监测，尘埃粒子数每6个月至少1次，沉降菌每月1次，正常生产时进行动态监控。停产一个月以上重新开工前应监测微生物数、尘粒数，生产压差和温湿度每天监测2次2 、发生气流速度降到最低限度，即使更换初效和中效空气过滤器后，气流速度仍不能增大。以及高效空气过滤器出现无法修补的渗漏时，应更换高效空气过滤器。3 、定期检测洁净室沉降菌、尘埃粒子数不合格情况时，应查明是由于室内清洁不彻底、送风口不严密还是回风不畅，根据不同原因按规程处理。4 、处理后，重新通知质保部监测，直至合格。三、 洁净室的消毒： 一般每隔三个月或停产三个月以上的恢复生产前，或沉降菌监测不符合要求时，应进行室内消毒1 消毒方法： (1)增加紫外灯照射时间； (2)用40%甲醛（30ml/m3）熏蒸1224小时，再用25%氨水（810ml/m3）中和15分钟，开排风吹；