抗生素合理使用

1、抗生素合理使用 背境人类社会的老龄化各种慢性病、肿瘤、糖尿病的增多；各种创伤性治疗措施的使用；免疫抑制剂、化疗、放疗等的普及； 器官移植病人的增多环境的污染和病原体的变异人口增多，交流增多抗菌药物的开发跟不上耐药发生率以致抗感染及抗生素的选择成为更突出的问题！使用抗生素存在许多不合理性普遍存在滥用情况。68.9%的住院病人使用抗菌药物，37.0%的病人联合使用抗菌药物，西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%药物应用结构不合理。许多医疗机构在抗菌药物应用选择上求新、求贵、求广。选用不合理及用法不合理围术期使用不规范 滥用抗菌药物表现种种国内每年有20万人死于药品不良

2、反应 其中的40死于抗生素滥用一、常用-内酰胺类抗生素的分类及特点介绍三、细菌耐药机制及治疗对策五、我院耐药菌的种类及耐药情况四、特殊病人感染的用药内容提要 二、临床常用感染指标检测的意义六、我院存在的常见不合理用药何为-内酰胺类抗生素 指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素最常用的青霉素、头孢菌素及碳氢霉烯类，以及新发展的头霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。 青霉素类 -内酰胺类 头孢菌素 头霉素类: 头孢西丁 氧头孢烯类：噻吗灵 非典型 单环类: 氨曲能 -内酰胺类 碳氢霉烯类: 泰能、美平 * 青霉素 对葡

3、萄球菌以外的Gr +球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！ * 苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对 -内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染； * 以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对Gr +菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。青霉素类 对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr +菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力 其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻-中度感染; 而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效； 第一代头孢菌素 对Gr +菌的活性与一代头孢比较相近 或稍差，而对Gr - 菌的活性

4、作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。 用于Gr + 和Gr 菌敏感的各种感染。 常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。第二代头孢菌素 对-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适用于：严重Gr 及敏感Gr + 菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。 常用品种：头孢噻肟（凯福隆）、头孢曲松（菌必治）、头孢哌酮（先锋必、抗铜绿假单孢

5、菌）、头孢他啶（复达欣、抗铜绿假单孢菌活力最强）第三代头孢类代表药物肠杆菌科绿脓排泄 其他噻肟+肾 肝内代谢哌酮+肝胆 出血倾向、难入CSF曲松+ + 肝胆 半衰期长、入CSF多他定+肾 免疫缺陷者感染 1、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度； 2、头孢哌酮与酒精作用：双硫醒反应醉酒、休克； 3、头孢地嗪具免疫反应调节作用，血药浓度高，组织分布广； 同三代头孢菌素比较：对内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中： 头孢吡肟 （马斯平）-用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。 头孢匹罗-用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬

6、酸菌感染。 头孢立定-对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。第四代头孢菌素头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +G+一代二代三代G-一代二代三代四代对-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。其他内酰胺类头酶素2）单环-内酰胺类对多种-内酰胺酶稳定，对Gr 菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！以安曲南为代表。适应证： Gr 菌感染或三代头孢无效的Gr 菌感染。3）碳青霉素类

7、抗菌谱极广，对Gr-菌、 Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对-内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南（泰能），美洛培南（美平）。适应证：各种细菌所致严重感染、病因不明的感染、院内感染以及免疫缺陷感染者。过量、过快时中枢毒性反应：剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴。老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发对嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效；对病毒、真菌、支原体等无效！ 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + +对酶稳定性 不稳 稳定 不稳 中枢毒性 + + +4）-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头

8、孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗生素不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。 有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有： 阿莫西林+克拉维酸（力百汀 ）、替卡西林+克拉维酸（特美汀 ）、氨苄西林+舒巴坦（优力新 ）、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深 ）、哌拉西林+三唑巴坦（特治星） 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 + + 单胞菌 + + + 中枢感染 + + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三巴坦 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星b

9、内酰氨酶抑制剂头孢哌酮舒巴坦（舒普生）的抗菌谱广，头孢哌酮的抗菌作用增强，但对耐头孢哌酮绿脓杆菌的活性增强不明显。哌拉西林他唑巴坦（特治星）对各种革兰阴性菌具良好作用，且对肠球菌和脆弱类杆菌的抗菌作用强，故可用于包括腹腔感染和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。合理用药基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌：有样必采病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药抗生素治疗目标治疗经验治疗什么是经验治疗？ 在获得细菌学诊断之前，或没有得到细菌学证据的感染，根据多种因素来选用药物不是凭个人经验不是凭推销商的介绍不是单纯的用药习惯更不是个人偏好选择感染部位的常见病原学(参考本地区、本医

10、院、本科室的细菌耐药情况)选择能够覆盖病原体的抗感染药物 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 根据以下因素时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类。时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑 持续后效应-无或轻、中度 在MIC 4-5倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数第一大类： 时间依赖杀菌作用第二大类 浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，

11、甲硝唑、阿奇霉素投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数 有明显的持续后效应DBCA血WBC+N分类血小板计数PCT临床常用感染指标检测的意义血清CRPCRP（C反应蛋白）早于1930年发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白CRP可用于细菌和病毒感染的鉴别诊断 在患者疾病发作时，CRP可早于WBC而上升，一般在感染后612 h就可检测到血中CRP的升高，48 h达峰值。回复正常也很快，故具有极高的灵敏性。如CRP含量界于1099mgL之间，则提示为局灶性细菌感染或菌血症；CRP含量大于10

12、0mgL以上者，则提示为全身性感染性疾病(败血症或其他侵袭性感染)。 检测CRP对于疾病的诊断虽无特异性，但其浓度上升是各种原因引起的炎症和组织损伤的灵敏指标。 CRP的临床意义与血沉相同，在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤、放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，其升高幅度与感染的程度呈正相关。恶性肿瘤患者CRP大都升高。如CRP与AFP的联合检测，可用于肝癌与肝脏良性疾病的鉴别诊断。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义。手术前CRP上升，手术后则下降，且其反应不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响，有助于临床估价肿瘤的进程。血清降钙素原(PCT) 是由甲状腺C细胞产生的一种蛋白质，

13、无激素活性。当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症时它在血浆中的水平升高。而且升高的情况与感染的严重程度、病程、死亡率密切相关 。 PCT水平的升高也可出现在严重休克、全身性炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能紊乱综合征（MODS），即使没有细菌感染，但是在这些病例中PCT水平通常低于那些有细菌性病灶的患者。自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症不会导致其升高。PCT与CRP都是感染性指标相比较CRP来说，它具有特异性较高、病情相关度较好等优势。PCT在危重病临床上的应用早期诊断细菌感染和脓毒症（Sepsis），并判断严重程度和预后鉴别病毒和细菌性

14、感染观察疗效，指导抗生素的应用： PCT持续不降，说明抗菌无效!创伤、手术并发症评估：严重创伤和重大手术可引起PCT轻中度升高，一般不超过2ng/ml；再次升高提示合并感染重症坏死性胰腺炎中的作用：合并感染时，PCT持续增高自身免疫性疾病：急性发作时PCT正常；PCT参考值及临床意义0.05ng/ml 正常人，无SIRS 2ng/ml 重度SIRS，最大可能 SEPSIS10100ng/ml 严重全身性感染、重度脓毒症, 脓毒性休克、MODS等 。细菌耐药的主要机制产生内酰胺酶，约占80%。细胞膜通透性改变： 如绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药为D2通道缺失 细胞靶部位改变： 如MRSA就

15、是PBP2变为PBP2，使金葡菌耐甲氧西林。 细菌泵出机制的建立： 如绿脓杆菌、不动杆菌对亚胺培南耐药。临床上最重要的革兰阴性菌内酰胺酶超广谱内酰胺酶（ESBLs）头孢菌素酶（ AmpC酶）碳青霉烯酶（KPC酶）产ESBLs菌的治疗对策对ESBLs定植或感染病人要采取9条措施用药可选用：1、碳青霉烯类，如亚胺培南/美罗培南2、-酰胺/酶抑制剂，如舒普深、特治星3、头霉烯类抗生素，如头孢美唑、头孢西丁4、氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星产AmpC酶细菌的的治疗对策青霉素类、头霉素类、单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素（亚胺培南/美罗

16、培南）敏感 “超级细菌”知多少？ NDM1，并不是一种新的细菌，而是细菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等普通细菌，携带了耐药基因。这个基因，是一种金属酶，-内酰胺酶的一种。携带这种酶的细菌，将对青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等抗菌药物耐药 NDM-1的全称是新德里金属内酰胺酶-型 。特殊病人的用药肝肾功能不全老人小儿孕妇哺乳期肾功能减退时应用抗菌药的减量法轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10肌酐清除率 剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的一半50901050442 (5)血尿素氮mol/L(mg/dl)3.215.35(915)7.1412.5(2035)12.521

17、.4(3560)21.4 (60)内生肌酐清除率(男)（140年龄）（标准体重kg）72血肌酐值mg/dl (女)内生肌酐清除率(男)0.85标准体重(男)502.3（实际身高英寸数50）标准体重(女)=45.52.3（实际身高英寸数50）肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用1、可选用，按原治疗量或略减量红霉素、氯霉素、多西环素、克林霉素、甲硝唑、 氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林 头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、酮康唑2、可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南；3、不宜

18、应用：氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等）头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定；氟胞嘧啶、万古霉素、两性霉素B（确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用）；肝功能减退时抗菌药物的应用1、避免使用药物 大环内：酯化物具肝毒性； 林可类：清除减少转氨酶增高 氯霉素：在肝内代谢减少，血液系毒性 四环素、土霉素：严重肝脂肪变性 磺胺类：引起高胆红素血症 异烟肼、利福平：可致肝毒性，可致高胆红血症 酮康唑、咪康唑、两性B：肝毒性、黄疸2、严重肝病时减量慎用： 哌拉、阿洛：肾、肝清除，肝病时清除减少 噻肟、噻吩：肾、肝清除，严重肝病清除减少3、肝功能减退时适用的抗菌药： -内酰胺类 氨基糖苷类

19、、多粘菌类万古霉素、替考拉宁、磷霉素等老人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌老人抗菌药药理肾功减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多小儿抗菌

20、治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注孕妇抗菌药药理血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类可以选用相对安全：大部分-内酰胺类胆汁浓度高于血清浓度的抗生素有：头孢哌酮及其复合制剂、头孢曲松、哌拉西林及其复合制剂、亚胺培南、美罗培南、氨苄西林、克林霉

21、素、利福平胆汁浓度低于血清浓度的抗生素有： 一代头孢、多数二代头孢、氨基糖甙类、万古霉素 （五）胆汁中抗生素浓度 病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎） 多种细菌引起的混合感染 （需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌） 二重感染（细菌+真菌） 需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病）（八）联合应用抗菌药物的指征（以两联为宜，且相互间具协同或相加作用）第一类繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、泰能、氟喹诺硐类 第二类静止期杀菌剂：氨基糖甙类、多粘菌素类 第三类快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉素 第四类慢效抑菌剂：磺胺类联合

22、用药的结果： 第一类+第二类：协同作用 第一类+第三类：拮抗作用 第二类+第三类：累加或协同作用 第三类+第四类：累加作用细菌培养G染色涂片：方便、区分大类血培养：时机、双份、血量如果标本来自密闭腔，只要排除操作污染可能，即可判断为致病菌。而本来即有正常菌群寄植部位的标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。不能简单地按其药敏测定结果随便用药。我院近年来细菌耐药性的变迁优化抗菌治疗策略可以借鉴和研究的策略抗菌药物干预1234转换治疗循环治疗降阶梯策略5短程治疗

23、我院常见抗菌药物使用不合理情况无适应证滥用BECDA选药不合理用药起点过高给药剂量与频次不合理 不合理的联合用药药物存在相互作用旧观念新观念初始选用青霉素正确的初始治疗，然后降阶梯治疗小剂量高性价比重拳猛击低剂量=更少的副反应低给药剂量耐药长疗程2周很少超过7天恶化痊愈临床用药观念无适应证滥用抗菌药物 儿科：如水痘、手足口、疱疹咽炎等病毒感染病例，血常规检测提示无继发细菌感染，大多在抗病毒的同时联用了抗菌药物。内科：临床诊断“手足口病、病毒感染、呕吐、消化不良、胃炎、腹痛、咯血待查、类风湿性关节炎”等均开具抗菌药物。而在感染性疾病中如咽峡炎、咽痛、急性水样腹泻等一般以病毒感染为主，由于对抗菌药

24、用药指征把握不严，无明显细菌感染情况下，使用抗菌药而不用抗病毒药。骨科：如腰椎间盘突出、骨质增生等无感染指征使用抗菌药物选药不合理 如外伤皮肤、软组织预防感染使用氨曲南注射液，对G-菌作用强，对G+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素。皮肤及软组织感染最常见病原菌为金葡菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌引起，而氨曲南抗菌谱只针对革兰氏阴性菌，属于选药不当。 肠炎选用左氧氟沙星静脉输液，肠炎一般主张肠内给药比肠外给药效果好，故口服诺氟沙星或氧氟沙星即可。用药起点高轻易使用广谱高效抗菌药，不仅破坏了体内正常菌群，还导致二重感染和其他不良反应的发生，诱导细菌产生耐药性，给治疗带来困难，同时还增加患者的经济负担

25、。 2011年1月 本院住院部抗菌药物使用（金额排名）：哌拉西林钠舒巴坦钠头孢哌酮钠舒巴坦钠头孢噻肟钠齐佩能（亚胺培南西司他丁）三线药只用在重症感染需重拳出击或二线药效不佳时 给药剂量与频次不合理时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类。时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素) 浓度依赖性：氨基糖苷类、氟喹诺酮类 、甲硝唑 、两性霉素门诊的难题门诊青霉素类和头孢菌素类药物多为qd给药，给药间隔时间不规范。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4

26、倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在MIC以上的时间，是评价疗效的重要指标。该类药物如果qd给药或全日用量一次用完往往达不到理想的治疗效果，反而易诱导细菌产生耐药性，并增加不良反应的发生率。喹诺酮类药物为浓度依赖性抗生素，因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度)，从而产生最佳的杀菌作用和临床疗效。本院左氧氟沙星注射液包装及说明书都已作更改：0.5g/瓶，一日一次，静脉滴注。半衰期长如阿奇霉素、头孢曲松、氨基糖苷类（兼具后遗效应）抗生素可每日一次给药。本院检查处方

27、发现阿奇霉素软胶囊0.125*14片/合,用法：2粒 TID PO。 临床常常给予患者NS250ml+奥硝唑针0.5g，vd，qd。奥硝唑为短半衰期药物，应改为0.5g，vd，bid。而临床使用替硝唑时，0.4g，vd，bid也不合理。替硝唑半衰期长，一日一次给药，一次0.8g即可。虽然都是一类抗菌药物，但对儿童的禁忌有差别，说明书中甲硝唑和奥硝唑有儿童推荐剂量，而替硝唑已经明确12岁以下患儿禁用或不宜使用。另外，控缓释剂型应整片服用，不可掰开服用。氟喹诺酮类使用不合理 根据卫生部38号文件要求，氟喹诺酮类药物 经验性治疗：可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染； 目标治疗：可用于其他感染性疾病，要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用。临床诊断：子宫颈息肉，阴道炎。RP：莫西沙星0.4g qd*1片，po。除泌尿外科围术期可选用环丙沙星外，氟喹诺酮类药物应严格控制围手术期预防用药， 我院少部分手术仍选用福喹诺酮类作为预防用药。联合用