toll样受体在炎症性疾病中的治疗性意义

摘要感染性和炎症性疾病始终是影响人畜健康的主要问题。并且随着社会的发展，抗生素的广泛使用导致抗生素耐受性细菌逐渐泛滥，畜源性传染病对人类健康以及畜牧业的危害也越来越大。因此，研究感染性和炎症性疾病发病机制及其预防和治疗具有重要的社会和经济意义。宿主通过toll样受体等模式识别受体识别不同的病原相关分子模式(PAMP)，从而对外来感染做出最初的免疫应答。Toll样受体介导的细胞内信号传导级联反应导致炎性因子的转录表达，这些炎性因子进而介导免疫系统清除病原体和被感染的细胞。同时，Toll样受体活化异常也将引起免疫缺陷、休克、慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病。因此对Toll样受体及其功能的研究,有助于阐释或治疗感染性疾病及炎症性疾病等.正文炎症性反应通常伴随着传染性疾病而出现，并且炎症的出现加重了传染性疾病的病理表现。随着toll样受体等模式识别受体的发现，对于炎症的细胞和分子机制有了新的认识。目前，普遍认为，天然免疫系统通过模式识别受体(Patternrecognitionreceptors,PRR)识别病原相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)区分病原微生物与机体自身，从而第一时间对微生物感染做出应答。Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)是受到最广泛研究与重视的一类PRR受体。TLRs属I型跨膜蛋白，有亮氨酸丰富的胞外区(可加强蛋白质之间的粘附，与病原体及其产物的特异性识别有关)、半胱氨酸丰富的跨膜区和Toll/白细胞介素(IL).1受体(Toll/IL—1receptor，TIR)同源的胞内区(可利用IL-1信号传导分子来介导它所识别的病原体信号的跨膜转运)。机体多种细胞表达TLRs，尤其是参与机体第一道防线的细胞，如树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、黏膜上皮细胞和内皮细胞等。目前在人类中已发现10种TLRs。对微生物及其产物有固有的的识别能力是天然免疫反应的基础。Janeway和Poltorak等在研究天然免疫系统后提出一个重要概念,即感染因子通过模式识别受体(PRR)对病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式(PAMP)进行识别。作为识别PAMP的主要的一类PRRs，不同的TLR在激活机体免疫系统对不同的PAMP反应中起着重要作用。实际上，除不同的受体与PAMP的相互作用外，对病原体的免疫反应是多种TLR信号系统和其他协同分子共同作用的结果。细菌、病毒等病原体分别具有不同的PAMP，被不同的TLRs所识别：TLR4特异性识别革兰氏阴性细菌细胞壁组分LPS；TLR2与TLR1或TLR6共同识别细菌的肽聚糖细菌的磷壁酸、细菌和支原体的脂蛋白和脂肽、及酵母菌的酵母多糖；TLR5识别细菌鞭毛蛋白；TLR3能特异性识别病毒生活周期中的产物dsRNA；TLR7和TLR8识别病毒单链RNA、聚尿苷酸(polyU)、某些抗病毒化合物；TLR9识别细菌非甲基化的CpG序列；TLR10的配基仍不清楚。TLRs通过识别这些细菌组成成分激活NF-kB诱导亲炎性细胞因子和辅助刺激因子。TLRs家族分子结构中与信号传导密切相关的是其胞浆段与Toll及IL-1R同源的TIR(Toll/IL-1)结构域。TLRs结合配基后，其TIR结构域发生构象改变，招募存在于胞浆内的也含有TIR结构域的接头蛋白分子，此举对TLRs信号传递至关重要。根据TLRs接头蛋白分子的不同，TLRs信号通路被分为MyD88依赖型和非MyD88依赖型两类。除了TLR3以外的大多数TLRs都通过MyD88依赖的方式激活下游的NF-kB、JNK和丝裂原蛋白激酶P38信号通路，诱导促炎细胞因子如IL-1,IL-6,IL-12和TNFa等基因的转录表达。TLR7,TLR8,TLR9还可通过MyD88-TRAF3通路激活干扰素调节因子7(interferonregulatoryfactor7,IRF7)诱导I型干扰素转录表达。TRIF参与TLR3和TLR4信号传导的MyD88非依赖机制，通过激活干扰素调节因子7(IRF3)诱导IFN-0的产生。同时也参与TLR4介导的致炎细胞因子的诱导产生。TLRs的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体清除感染的细胞和病原体。但是过强的免疫反应也会带来不良影响，如产生内毒素休克、慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病等。TLRs作为一种模式识别受体，不仅在天然免疫中起重要作用，同时也被视为天然免疫与获得性免疫的连接点，并影响获得性免疫。TLRs主要通过树突状细胞极其分泌的细胞因子调节T淋巴细胞分化成Th1或Th2等不同的效应细胞，从而产生不同的细胞免疫。TLRs对获得性免疫的调控非常复杂，机制仍然有待进一步阐明。对toll样受体功能的研究，在兽医学方面可望明确动物病原体被识别的本质，为阐明天然免疫和炎症机制以及寻找感染性和炎症性疾病的治疗途径和新靶点提供思路，此外还可为为新型疫苗(如DNA疫苗)和免疫调节剂的研发提供新的理论依据。但是，目前对于toll样受体的研究主要侧重于人类，对于动物toll样受体的研究较少并缺乏系统性。已有的研究表明，toll受体由于种属、细胞类型和组织分布的不同，其功能与下游信号通路有很大的差异。自人类toll受体功能研究中得到的结果，不能完全应用到动物中。因此，对于与人类生活密切相关的动物种属toll样受体功能和下游信号通路的的研究具有重要的理论和实践意义，阐明其作用机制对于家畜感染性和炎症性疾病的预防和治疗有重要的指导性意义。参考文献：Akiraetal.,2006S.Akira,S.UematsuandO.Takeuchi,Pathogenrecognitionandinnateimmunity,Cell124(2006),pp.783-801Beutleretal.,2006B.Beutler,Z.Jiang,P.Georgel,K.Crozat,B.Croker,S.Rutschmann,X.DuandK.Hoebe,Geneticanalysisofhostresistance:Toll-likereceptorsignalingandimmunityatlarge,Annu.Rev.Immunol.24(2006),pp.353-389Jinetal.,2007M.S.Jin,S.E.Kim,J.Y.Heo,M.E.Lee,H.M.Kim,S.G.Paik,H.LeeandJ.O.Lee,CrystalstructureoftheTLR1-TLR2heterodimerinducedbybindingofatri-acylatedlipopeptide,Cell130(2007),pp.1071-1082Barbalatetal.,2009R.Barbalat,L.Lau,R.M.LocksleyandG.M.Barton,Toll-likereceptor2oninflammatorymonocytesinducestypeIinterferoninresponsetoviralbutnotbacterialligands,Nat.Immunol.10(2009),pp.1200-1207.Parketal.,2009B.S.Park,D.H.Song,H.M.Kim,B.S.Choi,H.LeeandJ.O.Lee,ThestructuralbasisoflipopolysacchariderecognitionbytheTLR4-MD-2complex,Nature458(2009),pp.1191-1195.Uematsuetal.,2008S.Uematsu,K.Fujimoto,M.H.Jang,B.G.Yang,Y.J.Jung,M.Nishiyama,S.Sato,T.Tsujimura,M.YamamotoandY.Yokot迎tal.,RegulationofhumoralandcellulargutimmunitybylaminapropriadendriticcellsexpressingToll-likereceptor5,Nat.Immunol.9(2008),pp.769-776.Choeetal.,2005J.Choe,M.S.KelkerandI.A.Wilson,Crystalstructureofhumantoll-likereceptor3(TLR3)ectodomain,Science309(2005),pp.581-585.Haasetal.,2008T.Haas,J.Metzger,F.Schmitz,A.Heit,T.Muller,E.LatzandH.Wagner,TheDNAsugarbackbone2'deoxyribosedeterminestoll-likereceptor9activation,Immunity28(2008),pp.315-323Mancusoetal.,2009G.Mancuso,M.Gambuzza,A.Midiri,C.Biondo,S.Papasergi,S.Akira,G.TetiandC.Beninati,BacterialrecognitionbyTLR7inthelysosomesofconventionaldendriticcells,Nat.Immunol.10(2009),pp.587-594.BartonandKagan,2009G.M.BartonandJ.C.Kagan,AcellbiologicalviewofToll-likereceptorfunction:regulationthroughcompartmentalization,Nat.Rev.Immunol.9(2009),pp.535-542.SunWC,BerghausLJ,MooreJN,HurleyDJ,VandenplasML,ThompsonR,LindenJ.LipopolysaccharideandTNF-alphamodifyadenosineA(2A)receptorexpressionandfunctioninequinemonocytes.VetImmunolImmunopathd2009Dec11.[Epubaheadofprint].SunWC,MooreJN,HurleyDJ,VandenplasML,MurrayTF.EffectsofstimulationofadenosineA2Areceptorsonlipopolysaccharide-inducedproductionofreactiveoxygenspeciesbyequineneutrophils.AmJVetRes.2007Jun;68(6):649-56..JungiTW,FarhatK,BurgenerIA,WerlingD.Toll-likereceptorsindomesticanimals.CellTissueRes.2010Oct7.[Epubaheadofprint].AurayG,FacciMR,vanKesselJ,BuchananR,BabiukLA,GerdtsV.DifferentialactivationandmaturationoftwoporcineDCpopulationsfollowingTLRligandstimulation.MolImmunol.