时间药理学及临床合理用药

2022/12/181了解：时间药理学研究内容、研究方法药物作用与机体节律密切相关的药物熟悉与掌握：时间药理学的一些基本概念机体节律对药效学和药动学的影响时间药理学临床合理用药中的作用与地位第十二章时间药理学及临床合理用药2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效有密切关系。3度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。4消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。

5第1节时间药理学的研究对象与内容时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学）生物周期性（bioperiodicity

）近日节律性（昼夜节律）、近年节律性几个概念6口服药物→药物临床效果：药剂学相药动学相药效学相药物治疗学相7有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程(药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。药理作用出现后，与其他各习素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。8研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。9机体节律性对药代动力学的影响10机体节律性对药物吸收的影响

一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。

茶碱阿米替林11机体昼夜节律律性对药物分分布、蛋白结结合的影响血浆中蛋白具具有昼夜节律律性，因而对对于血浆蛋白白结合率高的的药物，药物物动态、药效效也有可能产产生昼夜节律律性。地西泮口服给药静脉注射给药13机体节律性对对药物代谢的的影响动物实验已报报告药物代谢谢酶有昼夜节节律性。环己巴比妥(依维本)引引起的睡眠持持续时间在肝肝脏代谢酶活活性最低的时时间段(明期期)最长，酶酶活性最高时时间段(暗期期)最短，与与人睡眠持续续时间和药物物动态结果相相一致。此外，此类药药物代谢活性性的昼夜节律律性大概与肾肾上腺皮质激激素的节律性性相关联。14某些抗肿瘤药药的血药浓度度，即使以一一定的速度持持续静注，也也表现出明显显的昼夜节律律性。由于这类药物物的代谢主要要在肝脏，故故推测血药浓浓度的节律性性变化与肝脏脏代谢的昼夜夜节律性有关关。15机体昼夜节律律性对药物排排泄的影响尿的pH有昼夜节律性性。水杨酸、阿司司匹林等依赖赖尿的pH从尿排泄的药药物，其排泄泄也存在昼夜夜节律。庆大霉素的排排泄也存在昼昼夜节律。16机体节律性对对反复给药时时药物动态的的影响一次给药时机机体节律性对对药物动态产产生的影响在在反复给药、、血药浓度已已达坪时同样样表现出来。。例：丙戊酸钠17第2节机体节节律性对药效效学的影响机体节律性不不只对药动学学方面有影响响，对药物的的效果、毒性性也有影响HMG-CoA还原酶抑制剂剂茶碱18第3节时间药药理学的实际际应用在实际药物治治疗中应用时时间药理学的的知识来提高高疗效，减少少不良反应的的治疗方法称称为时间治疗疗这个研究领领域叫时间治治疗学。近年的研究表表明人体的一一些病理现象象也呈昼夜节节律性变化，，药物如果能能影响这种昼昼夜节律，就就可以减轻疾疾病的发病率率，因此具有有重要的临床床意义。19心血管药物硝苯地平对心心肌缺血昼夜夜节律的影响响阿司匹林对心心肌梗死昼夜夜节律的影响响抗高血压药对对血压昼夜节节律的影响20心力衰竭病人人对洋地黄、、地高辛和西西地兰等强心心苷类药物的的敏感性以凌凌晨4时最高，比其其他时间给药药的疗效约高高40倍。还发现暴风雨雨和气压低时时，人体对强强心苷的敏感感性显著增强强。如在早晨或遇遇有暴风雨时时注射强心苷苷应减少剂量量，否则易出出现毒性反应应。21人的血压在24h内起伏不定，，呈“二高一低”的状态波动。。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚晚上18时起呈缓慢下下降趋势，至至次日凌晨2一3时最低。一般降压药的的作用是在服服药后0.5h出现，2-3h达峰。高血压病人应应将服药时间间由传统的每每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，，使药物作用用达峰时间正正好与血压波波动的两个高高峰期同步化化，产生最好好的降压效应应。22抗哮喘药物β2受体激动剂可可采取晨低夜高的给药方法，，有利于药物物在清晨呼吸吸道阻力增加加时达到较高高血药浓度。。茶碱类药物白白天吸收较快快，而晚间吸吸收较慢。根根据这一特点点，也可采取取日低夜高的给药剂量。。糖皮质激素在血浆中皮质质激素的自然然峰值时(早晨7～8时)一次给药对下下丘脑-垂体-肾上腺皮质系系统的影响比比通常的平均均分为3～4次的给药方法法轻得多。如果在远离峰峰值时的夜间间给药，则严严重抑制促皮皮质激素的释释放。而使其其在第二天仍仍处于很低的的水平。如皮质激素用用量过大，对对促皮质激素素释放的抑制制可持续2d，至第三个周周期方能恢复复正常节律。。24糖尿病人在空空腹时的血糖糖和尿糖都有有昼夜节律性性，在早晨有有一峰值，而而非糖尿病人人则无此节律律性。胰岛素的降血血糖作用，不不论对健康人人或糖尿病人人都有昼夜节节律性，即在在凌晨4时对胰岛素最最敏感，低剂剂量给药可获获效果。胰岛素25胰岛素的降血血糖作用，对对于正常人或或糖尿病人来来说，上午10时降血糖作用用较下午强。。尽管如此，糖糖尿病人在早早晨的用量还还需增加，因因其糖尿病人人的致糖尿因因子的昼夜节节律在早晨也也有一峰值(早晨糖耐量试试验最差)，而且其作用用增强的程度度较胰岛素更更大。26正常组织的细细胞周期存在在着日周期节节律性。人骨髓细胞的的DNA合成在8-20时最多，0一4时最少。人的直肠上皮皮细胞DNA合成在白天较较多，夜间较较少。抗肿瘤药物27不同类型的肿肿瘤对化学药药物有特定的的时间敏感性性，即在一天天中的某一时时刻相同剂量量的药物可以以杀灭的肿瘤瘤细胞数要比比其他时刻更更多。正常人体组织织对化学药物物毒性的耐受受程度也存在在着时间差异异性。掌握和利用肿肿瘤与机体对对药物反映的的时间规律，，可以获得最最优化的治疗疗方案。28抗结核药结核杆菌需靠靠高药物浓度度来杀灭或抑抑制其繁殖生生长，而并非非长期维持某某以血液浓度度。所以异烟肼、、利福平和乙乙胺丁醇等抗抗结核药物,应以上午一次次顿服为佳,此即“冲击疗法”。29抗贫血药富马酸亚铁、、硫酸亚铁等等含铁补血剂剂,于晚8时服用最佳,因此时的吸收收率比早晨8时要高一倍左左右,且可延长疗效效达3～4倍。30第4节药物毒毒性的昼夜节节律茶碱对小鼠的的毒性，在夜夜间最小而在在白昼(12～16时)最大。毒毛旋花子素素K对豚鼠、小鼠鼠的毒性以深深夜和凌晨时时最大。书中一般记载载的普萘洛尔尔半数致死量量的数值(小鼠腹腔注射射为125mg／b)，只有在11时进行才是正正确的，而偏偏离此时间用用药，毒性都都较大。31昼夜节律的毒毒性改变还受受近年节律的的影响。E600对氧磷)的毒性在六月月份最大而在在九月份最小小。在作半数致死死量测定时，，应注明何年年何月何日何何时所作，不不同的数值可可能毒性相同同，相同的数数值可能毒性性并不相同。。32时间药理学与与新药研发脉冲给药及脉脉冲控释制剂剂用自动微量脉脉冲输液泵(如GrasebyMS16泵)进行定时定量量给药脉冲控释制剂剂定时塞脉冲胶胶囊智能给药系统统血糖敏感给药药系统pH敏感给药系统统电敏敏给给药药系系统统33总结结生物物周周期期性性如如同同神神经经、、循循环环、、内内分分泌泌系系统统一一样样，，对对机机体体有有着着客客观观的的、、广广泛泛的的影影响响。。生物物周周期期性性在在药药理理学学方方面面、、对对药药物物疗疗效效的的评评定定，，机机制制的的阐阐明明，，特特别别是是合合理理应应用用(提高高疗疗效效却却降降低低毒毒性性)有重重大大意意义义。。应将将用用药药的的