模拟静脉输注与肿瘤靶向给药-张艳桥课件

浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药15FU可能的替代者5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5-FU可能的候选者替加氟UFT，S1卡培他滨5FU可能的替代者5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基25-FU的药物作用特点：

形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用5－FU血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD静脉注射5-FU的药物作用特点：

形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作3FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身替加氟血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶5-FU肝脏毒性FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成4UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶DPD：二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素？？5-FU肝脏毒性UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉5UFT

两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存达1年

未能在日本、中国以外获得适应症Kim,Y.H.,Cheong,S.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.PhaseIItrialoforalUFTandleucovorininadvancedgastriccarcinoma.AmJClinOncol1996,19(2):212-6.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.AphaseIItrial.OralUFTandleucovorininpatientswithadvancedgastriccarcinoma.Oncology1997,11(9,Suppl.10):119-23.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.etal.RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol2003,21(1):54-9.UFT两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期6替吉奥通过抑制DPD酶

维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特氧嗪酸钾肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃肠道毒性DPD神经毒性OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶；DPD：二氢嘧啶脱氢酶OPRT，TPOPRT肝脏P450酶5-FU肝脏毒性？？比尿嘧啶更强的DPD抑制剂，使肝脏内5FU易积聚OPRT也是5FU发挥抗肿瘤疗效的关键酶，OXO同样降低了抗肿瘤疗效成为限制剂量（疗效）提高的主因素替吉奥通过抑制DPD酶

维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替7以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效8TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件

-在肿瘤内经TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsukaetal.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人类肿瘤及临近组织分布：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**Colorectalcancersmetastasizedtotheliverµg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5’-DFUR5-FU：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**ColorectalcancersmetastasizedtotheliverTP酶活力(µg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.Normal正常组织肿瘤组织TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件A.K9小肠肝脏卡培他滨5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DFCR5´-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)CyD5´-DFCR=5´脱氧氟胞苷;5´-DFUR=5´脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶CE卡培他滨作用机制—真正实现肿瘤靶向羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应降低骨髓不良反应增加肿瘤特异性小肠肝脏卡培他滨5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DF10血浆的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代

卡培他滨的肿瘤靶向

—血药浓度不再模拟静脉给药抗肿瘤活性毒性低卡培他滨卡培他滨卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度ReignerB,etal.Clinpharmacokinet2001;40:85口服卡培他滨的肿瘤靶向

—血药浓度不再模拟静脉给药抗肿瘤活性毒性11卡培他滨动力学也不再遵循传统静脉给药的模式IshikawaTetal.,BiochemPharmacol,55:1091-1097(1998)Hoursafterdrugadministration024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(µg/mlorg)Xelodap.o.

(1,348mg/m2)5-FU19.5mg/kg(MTD)0123210Muscle1614121086420024680123210PlasmaTumor16141210864200246024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(µg/mlorg)02461614121086420TumorMusclePlasma卡培他滨IshikawaTetal.,Hoursa121)ReignerBetal.,ClinPharmacokinet2001;40:85-101不同的药代动力学使希罗达的肿瘤选择性大大增强2)KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织×3.2×21.4血浆5-FU1)ReignerBetal.,ClinPhar13与其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他滨获得优于5-FU的研究结果卡培他滨baseVS5-FUbasemeta分析101234565-FUXelodaSurvival(%)总体死亡风险下降13％优效HRof0.87P=0.027%Survival1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234CSCFHR:0.92P=0.19831009080706050403020100年S-1baseVS5-FUbaseFLAGS试验2优效失败Okines,etal.AnnalsofOncology2009doi:10.1093/annonc/mdp047Ajani,etal.ASCOGI2009与其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他滨获得优于5-FU的研究14希罗达初步实现高效低毒卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的III期临床安全性组间比较希罗达初步实现高效低毒卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的II15希罗达初步实现高效低毒同一中心所进行两个研究间的比较希罗达初步实现高效低毒同一中心所进行两个研究间的比较165-FU作用机制通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT酶等代谢生成FUTP抑制RNA合成TP，OPRT、TS是5FU发挥疗效的关键酶5-FU作用机制通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑17奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性

HumancoloncancerCXF280modelControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kg02468dThdPase(unit/mgprotein)***GrowthInhibition(%)454273-1012******GrowthInhibition(%)454273-肿瘤内TP酶活性奥沙利铂

10mg/kg(2/3MTD)卡培他滨359mg/kg(2/3MTD)联合治疗(奥沙利铂

2/3MTD+卡培他滨2/3MTD)0.111050.511121314151对照组肿瘤体积的大小(cm3)药物治疗后时间（天）Xeloda+Oxaliplatin:appliedto“XELOX”trial奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性

Humanco18XELOX是晚期胃癌的主要方案之一XELOX是晚期胃癌的主要方案之一19II(T1N2,T2N1,T3N0),IIIa(T2N2,T3N1,T4N0)和IIIb(T3N2)期胃腺癌n=1024plannedXELOX希罗达:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期ObservationaloneXELOX也会成为胃癌辅助化疗的重要基石R

A

N

D

OM

I

SA

T

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O

N主要终点–“Xelox”方案3年无病生存优于单纯手术次要终点

–比较总生存与安全性数据预计2010年底可公布疗效数据分析敬请期待II(T1N2,T2N1,T3N0),IIIa(T220紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性0 2

4 6

8 1020151050taxol(iv)

给药后的天数Taxoli.v.(U/mgprotein)TP酶活性Control100mg/kg15mg/kg0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 对照组紫杉醇(qw)卡培他滨+紫杉醇(cm3)卡培他滨(qd)肿瘤体积的大小卡培他滨药物治疗后时间（天）SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性0 2 421也可与紫杉类联合以期获得更好的疗效也可与紫杉类联合以期获得更好的疗效22结论由于替吉奥等早期口服氟尿嘧啶维持全身5FU池的浓度和5FU静脉输注没有明显区别，骨髓毒性成为主要的剂量限制性毒性卡培他滨和替吉奥等早期口服氟尿嘧啶不同，不再模拟静脉输注，肿瘤内激活作用是其高效低毒的药理基础卡培他滨是替代静脉持续输注5-FU的理想药物，且具生存优势，是胃癌化疗新的基石。结论由于替吉奥等早期口服氟尿嘧啶维持全身5FU池的浓度和5F23浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药245FU可能的替代者5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5-FU可能的候选者替加氟UFT，S1卡培他滨5FU可能的替代者5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基255-FU的药物作用特点：

形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用5－FU血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD静脉注射5-FU的药物作用特点：

形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作26FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身替加氟血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶5-FU肝脏毒性FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成27UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶DPD：二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素？？5-FU肝脏毒性UFT

利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉28UFT

两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存达1年

未能在日本、中国以外获得适应症Kim,Y.H.,Cheong,S.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.PhaseIItrialoforalUFTandleucovorininadvancedgastriccarcinoma.AmJClinOncol1996,19(2):212-6.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.AphaseIItrial.OralUFTandleucovorininpatientswithadvancedgastriccarcinoma.Oncology1997,11(9,Suppl.10):119-23.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.etal.RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol2003,21(1):54-9.UFT两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期29替吉奥通过抑制DPD酶

维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特氧嗪酸钾肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃肠道毒性DPD神经毒性OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶；DPD：二氢嘧啶脱氢酶OPRT，TPOPRT肝脏P450酶5-FU肝脏毒性？？比尿嘧啶更强的DPD抑制剂，使肝脏内5FU易积聚OPRT也是5FU发挥抗肿瘤疗效的关键酶，OXO同样降低了抗肿瘤疗效成为限制剂量（疗效）提高的主因素替吉奥通过抑制DPD酶

维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注替30以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效31TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件

-在肿瘤内经TP酶活化形成5-FUA.Kono,H.Ishitsukaetal.,Chem.Pharm.Bull.,31,175(1983)TP酶人类肿瘤及临近组织分布：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**Colorectalcancersmetastasizedtotheliverµg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.NormalNormalTumorNHNFOOHOHOONHNHFOOOPO3H3OOHOHPi+5’-DFUR5-FU：CervixBreastKidneyLiver**StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635**ColorectalcancersmetastasizedtotheliverTP酶活力(µg5-FU/mgprotein/h)0100200300400(n=)***********p<0.05vs.Normal正常组织肿瘤组织TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件A.K32小肠肝脏卡培他滨5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DFCR5´-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)CyD5´-DFCR=5´脱氧氟胞苷;5´-DFUR=5´脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶CE卡培他滨作用机制—真正实现肿瘤靶向羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应降低骨髓不良反应增加肿瘤特异性小肠肝脏卡培他滨5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DF33血浆的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代

卡培他滨的肿瘤靶向

—血药浓度不再模拟静脉给药抗肿瘤活性毒性低卡培他滨卡培他滨卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度ReignerB,etal.Clinpharmacokinet2001;40:85口服卡培他滨的肿瘤靶向

—血药浓度不再模拟静脉给药抗肿瘤活性毒性34卡培他滨动力学也不再遵循传统静脉给药的模式IshikawaTetal.,BiochemPharmacol,55:1091-1097(1998)Hoursafterdrugadministration024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(µg/mlorg)Xelodap.o.

(1,348mg/m2)5-FU19.5mg/kg(MTD)0123210Muscle1614121086420024680123210PlasmaTumor16141210864200246024681614121086420TumorMusclePlasma5-FUlevel(µg/mlorg)02461614121086420TumorMusclePlasma卡培他滨IshikawaTetal.,Hoursa351)ReignerBetal.,ClinPharmacokinet2001;40:85-101不同的药代动力学使希罗达的肿瘤选择性大大增强2)KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织×3.2×21.4血浆5-FU1)ReignerBetal.,ClinPhar36与其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他滨获得优于5-FU的研究结果卡培他滨baseVS5-FUbasemeta分析101234565-FUXelodaSurvival(%)总体死亡风险下降13％优效HRof0.87P=0.027%Survival1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234CSCFHR:0.92P=0.19831009080706050403020100年S-1baseVS5-FUbaseFLAGS试验2优效失败Okines,etal.AnnalsofOncology2009doi:10.1093/annonc/mdp047Ajani,etal.ASCOGI2009与其他口服氟尿嘧啶相比，

只有卡培他滨获得优于5-FU的研究37希罗达初步实现高效低毒卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的III期临床安全性组间比较希罗达初步实现高效低毒卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的II38希罗达初步实现高效低毒同一中心所进行两个研究间的比较希罗达初步实现高效低毒同一中心所进行两个研究间的比较395-FU作用机制通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT酶等代谢生成FUTP抑制RNA合成TP，OPRT、TS是5FU发挥疗效的关键酶5-FU作用机制通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑40奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性

HumancoloncancerCXF280modelControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgControlOxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kg02468dThdPase(unit/mgprotein)***Growth