第十三章心血管药物上演示文稿

第十三章心血管药物上演示文稿1第一页，共六十二页。2优选第十三章心血管药物上第二页，共六十二页。

第一节抗高血压药

Antihypertensivedrugs

第三页，共六十二页。各种抗高血压药物作用靶点肾素醛固酮第四页，共六十二页。Antihypertensivedrugs中枢降压药作用于神经末梢的降压药神经节阻断剂血管扩张降压药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物钙离子拮抗剂第五页，共六十二页。I、中枢降压药

（中枢镇静）中枢2受体激动剂中枢咪唑啉受体激动剂非肾上腺素能咪唑啉受体激动剂(第二代中枢降压药)第六页，共六十二页。II.作用于神经末梢的降压药

利舍平Reserpine

第一个从植物提取出有效的抗高血压药物萝芙木第七页，共六十二页。III.神经节阻断剂

美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine对于一般性高血压已很少使用第八页，共六十二页。Ⅳ、血管扩张降压药

激活ATP敏感的钾通道,直接松弛血管平滑肌ActonpotassiumchannelsthatsensitivewithATP吡那地尔肼屈嗪氰胍类苯并肽嗪类第九页，共六十二页。V.影响RAS系统的抗高血压药

肾素－血管紧张素－醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS第十页，共六十二页。重点药物血管紧张素转化酶抑制剂ACEI

卡托普利血管紧张素II受体拮抗剂

氯沙坦第十一页，共六十二页。肾素血管紧张素醛固酮系统的作用第十二页，共六十二页。

1)

血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例第十三页，共六十二页。1)血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利发现过程结构命名理化性质合成路线同类药物中美上海施贵宝制药有限公司

第十四页，共六十二页。卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效第十五页，共六十二页。受羧肽酶A研究启发1973底，羧肽酶抑制剂研究结果:活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷将多肽链的C-端氨基酸水解切去第十六页，共六十二页。假想模型

Bindingmodel第十七页，共六十二页。合成琥珀酰-L-脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱第十八页，共六十二页。研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增强了15-20倍第十九页，共六十二页。进一步结构改造--巯基的引入推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基3-巯基丙酰基L-脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍第二十页，共六十二页。得到卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽第二十一页，共六十二页。卡托普利与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键第二十二页，共六十二页。卡托普利Captopril巯甲丙脯酸1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸理化性质为手性药物，有旋光性。[]25D=-127.8°（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8第二十三页，共六十二页。化学稳定性结晶固体稳定性高在5℃、33℃、50℃下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响当pH＜3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定第二十四页，共六十二页。临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反应－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高－味觉丧失、蛋白尿的副作用第二十五页，共六十二页。合成第二十六页，共六十二页。同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市依那普利依那普利拉第二十七页，共六十二页。同类药物－赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸–无须酯化羧基–活性很强–有很好的口服吸收性–服用后24h有效，不与血浆蛋白结合–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄第二十八页，共六十二页。同类药物－福辛普利Fosinpril含磷酰结构–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄–如肝功能不佳，在肾代谢–如肾功能损伤，则在肝代谢–无蓄积毒性第二十九页，共六十二页。BioactivationofFosinopril福辛普利福辛普利拉前药第三十页，共六十二页。ACEI的结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。环上较大疏水基有利。脯氨酸的羧基为必须基团；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。-通常为甲基,正丁氨基时为非前体可口服药物第三十一页，共六十二页。思考题以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制，为了克服

captopril的缺点可对其进行哪些结构改造？第三十二页，共六十二页。2)血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ第三十三页，共六十二页。2)血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦Losartan第三十四页，共六十二页。发现1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAngⅡ第三十五页，共六十二页。1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性发现第三十六页，共六十二页。88年由先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市先导化合物氯沙坦发现第三十七页，共六十二页。氯沙坦结构特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第三十八页，共六十二页。代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性

第三十九页，共六十二页。其它血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦

Irbesartan坎地沙坦

Candesartan联苯四唑类第四十页，共六十二页。其它血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦

Valsartan第四十一页，共六十二页。其它AngⅡ受体拮抗剂

（非联苯四唑类）均是98年上市第四十二页，共六十二页。AngⅡ受体拮抗剂构效关系第四十三页，共六十二页。内容小结血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂重点药物：卡托普利结构、作用、作用机制、合成氯沙坦第四十四页，共六十二页。Antihypertensivedrugs中枢降压药作用于神经末梢的降压药神经节阻断剂血管扩张降压药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物钙离子拮抗剂第四十五页，共六十二页。VI.钙离子拮抗剂Calciumantagonist第四十六页，共六十二页。离子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用类似于活化酶–具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能第四十七页，共六十二页。在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞–以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常–导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标–尤其对心血管药物设计离子通道（IonChannel)第四十八页，共六十二页。钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca++经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca++浓度胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强第四十九页，共六十二页。钙离子与钙通道阻滞剂存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是细胞兴奋时钙内流的主要途径第五十页，共六十二页。钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂

①二氢吡啶类:硝苯地平②苯并硫氮卓类:地尔硫卓③苯烷胺类:维拉帕米

2.非选择性钙通道阻滞剂①氟桂利嗪类②普尼拉明类第五十一页，共六十二页。二氢吡啶类钙通道阻滞剂二氢吡啶类钙通道阻滞剂发展很快，品种也较多，是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙通道阻滞剂硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物中的代表，具有强烈的扩张血管作用，特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。第五十二页，共六十二页。1、硝苯地平nifedipine二氢吡啶类化合物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester结构与命名第五十三页，共六十二页。

发现

1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物–吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物第五十四页，共六十二页。理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物–将二氢吡啶芳构化–将硝基转化成亚硝基第五十五页，共六十二页。硝苯地平合成对称结构NH3Hantzsch反应第五十六页，共六十二页。同类药物

□□地平（-dipine)尼莫地平氨氯地平第五十七页，共六十二页。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系第五十八页，共六十二页。二氢吡啶类药物立体结构X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳锁定垂直构型（活性必需）第五十九页，共六十二页。2、盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-