降脂药物选择福建

1近期的临床研究对

NCEPATPIII指南的影响

及调脂药物的选择

2ATPIIATPIIIATPIATPIII1970sNCEP指南的发展史FraminghamMRFITLRC-CPPTCoronaryDrugProjectHelsinkiHeartStudyCLAS(angio)AngiographicTrials(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)Meta-Analyses(Holme,Rossouw)4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSVA-HITothers19932001HPSALLHAT-LLTASCOT-LLAPROSPERPROVEIT1988NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-23920043成人治疗小组第三次指南

2001年5月美国国家胆固醇教育计划NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-24974主要危险因素和危险性分层的关系10年冠心病危险>20% 冠心病及/或冠心病等危症10%-20%2个以上危险因素<10%0-1个危险因素NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-24975冠心病等危症主要冠脉事件的危险性等于已确诊的冠心病心梗和冠脉事件死亡的10年危险性>20%包括3类：糖尿病其他动脉粥样硬化疾病(外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病)导致10年冠心病危险性>20%的多重危险因素NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-24976ATPIII

血脂和脂蛋白分层(mg/dL)LDL-CTC HDL-CTG分层<100<200 <150 理想

(正常/合适)

100-129

接近理想130-159

200-239

150-199

临界高值160-189

>240

>60

200-499

高190 >500

非常高

<40 低NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-24977新近的临床试验对NCEPATPIII指南

的影响

2004年7月12日Circulation

GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2398背景2001年国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组III（ATPIII）发布了胆固醇治疗指南，此指南是基于循证医学证据的自ATPIII公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序）HPSPROSPERALLHAT-LLTASCOT-LLAPROVEIT这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2399NCEP报告此次发表的是一份报告NCEPATPIII并未作基本改变，因此，未出现NCEPATPIV，也不是‘NCEPATPIII2004’报告增加了一些建议，这些建议不是强制性的，而是有较大的参考价值，可据以在实际处理中作出选择专家组谨慎的态度是：作为依据的临床试验还较少或不够完善，有待更多更好的资料来支持GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23910ATPIII建议的高危患者LDL-C<100mg/dL，是当时循证医学提供证据所能支持的最低水平、也是LDL-C目标治疗值冠心病或冠心病等危症：LDL-C<100mg/dL的，不要求进一步降低LDL-C，但是对于基线水平低的高危患者，LDL-C目标值<100mg/dL是否已足够？冠心病合并等危症或多重危险因素未列出危险分层及治疗方案NCEPATPIII的局限性GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23911本次报告之“危险分层”极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征

极高危有利于作出将LDL-C水平降至<70mg/dL的决定高度危险(Highrisk)（1）冠心病：稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据（2）冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+

危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+

危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子12NCEPATPIII

（2001年原文vs本次报告)LDL-C的目标值本次报告2001年极高危*<100mg/dL可选目标:<70mg/dL-高度危险冠心病或其等危症（10年危险性>20%）<100mg/dL<100mg/dL中度高危：2个及以上危险因素（10年危险性10-20%）<130mg/dL可选目标:<100mg/dL<130mg/dL中度危险：2个及以上危险因素（10年危险性<10%）<130mg/dL<160mg/dL低度危险：0-1个危险因素<160mg/dL<160mg/dL*极高危＝心血管疾病+1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯>=200mg/dL+非-HDL-C>=130mg/dL，伴有HDL-C<40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人13NCEPATPIII

（2001年原文vs本次报告)考虑药物治疗时的LDL-C水平本次报告2001年极高危*<100mg/dL--高度危险冠心病或其等危症（10年危险性>20%）100mg/dL130mg/dL（100-129mg/dL：考虑用药）中度高危：2个及以上危险因素（10年危险性10-20%）130mg/dL（100-129mg/dL：考虑用药）160mg/dL中度危险：2个及以上危险因素（10年危险性<10%）160mg/dL190mg/dL（160-189mg/dL：考虑用药）低度危险：0-1个危险因素190mg/dL（160-189mg/dL：考虑用药）190mg/dL（160-189mg/dL：考虑用药）*极高危＝心血管疾病+1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯>=200mg/dL+非-HDL-C>=130mg/dL，伴有HDL-C<40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人145个研究对NCEPATPIII的意义

进一步明确高危患者降脂治疗的积极意义确认了降脂治疗对高危人群的益处

-支持ATPIII治疗目标：LDL-C<100mg/dL

支持ATPIII中降脂治疗对糖尿病、老年病人的益处GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239155个研究对NCEPATPIII的意义研究显示：LDL-C每下降1%，主要CHD事件的相对危险约减少1%；他汀类使用的经典剂量为降低LDL-C30%～40%，CHD危险度同等下降；对于LDL-C<100mg/dL、CVD事件极高危的患者，可考虑LDL-C目标为<70mg/dL；为避免误解：应当强调LDL-C<70mg/dL作为可选择目标值不适用于非高危患者GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239他汀类—减少心血管疾病的发生心血管事件（降低）总死亡率（降低）调脂以外作用LDL-C（降低）对其他脂蛋白作用安全性他汀类循征医学证据17如何选择他汀类降脂药物？临床疗效（循征医学的证据）降LDL-C疗效及达标率降其它脂蛋白作用降低心血管死亡率及总死亡率调脂以外的作用安全性价格18美百乐镇-有效调节血清脂质RobertSRetal.AMJCardiolvol.91Apr.20031902,0004,0006,0008,00010,00012,00014,00016,00018,00020,000入选病人数NoCompletedMajorOutcomesTrialsTexCAPS6,60522,00024,0004S4,444HPS20,52626,000Atorvastatin,FluvastatinLovastatinSimvastatinPravastatinWOSCOPS6,595LIPID9,014CARE4,159PROSPER5,804美百乐镇——循证医学证据最多的他汀20美百乐镇是循证医学证据最全的他汀证据1证据2证据3证据4长期给药临床研究动脉粥样硬化斑块抑制研究［PLAC-Ⅰ,PLAC-Ⅱ,KAPS,REGRESS］冠心病一级预防［8年长期给药研究］［WOS研究］冠心病二级预防［CARE,LIPID，PROSPER,PROVE-IT］21他汀类具有里程碑意义的临床试验

（ATPⅢ）

DownsJRetal.JAMA1998;279:1615-1622.|ShepherdJetal.NEnglJMed1999;333:1301-1307.|ScandinavianSimvastatinStudyGroup.Lancet1994;344:1383-1389.|SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.|LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357.|PROSPERStudyGroup.Lancet2002;360:1623-30.|HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22高

CHD危险病人高危

CHD患者主要CHD患者

（中等胆固醇水平）CARELIPID(普伐他汀)4S(辛伐他汀)WOSCOPS(普伐他汀)AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀)低

CHD危险患者Continuum

ofRisk二级预防一级预防22NCEPATPIII后的5个大型研究HPS（辛伐他汀）HeartProtectionStudyPROSPER（普伐他汀）ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskALLHAT-LLT（普伐他汀）AntihypertensiveandLipid-LoweringtreatmenttoPreventHeartAttackTrial-Lipid-LoweringTrialASCOT-LLA（阿托伐他汀）Angio-ScandinavianCardiacOutcomesTrial-Lipid-LowingArmPROVEIT(TIMI-22)（普伐他汀、阿托伐他汀）PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy-ThrombolysisinMyocardialInfarction22-20-265-31-33-22-18-255-24-24-22-20-285-24-20-9-45-40-35-30-25-20-15-10-50510WOSCOPS(N=6,595)LIPID(N=9,014)CARE(N=4,159)N=numberenrolled.TCLDL-CHDL-C1oprevention2oprevention2oprevention普伐他汀大型临床研究

调脂及终点事件结果NonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

24Age<55(6637)Age55–64(8288)Age65–75(4843)Men(17,676)Women(2092)Diabetic(1444)Nondiabetic(18,324)22%(P<0.001)22%(P<0.001)26%(P<0.001)23%(P<0.001)27%(P<0.001)26%(P<0.002)23%(P<0.001)EventRate(%)**CHDdeathandnonfatalMI,PTCA,CABG,stroke;4131patientswithevents

.PPP

亚组分析：普伐他汀对各种人群均有效25如何选择他汀类降脂药物？临床疗效（循征医学的证据）降LDL-C疗效及达标率降其它脂蛋白作用降低心血管死亡率及总死亡率调脂以外的作用安全性价格26他汀类具有降脂以外的有益作用

近年来，越来越多的证据表明：他汀类降脂药物不仅具有降脂作用，还有降脂以外的有益作用。在各种降脂以外作用方面，不同他汀有差异。27血小板功能4凝血4(PAI-1，纤溶酶原激活物1)炎症3(hs-CRP)(+)平滑肌细胞6LDL-C1

HDL-C1TG1粘度4内皮功能5胶原2巨噬细胞2MMPs7（基质金属蛋白酶）美百乐镇对心血管的潜在益处1.RobertSRetal.AMJCardiolVol.91Apr2003 2.WilliamsJKetal.JACC.31(3):684-691,19983.AlbertMAetal.JAMA.286(1):64,2000 4.LascoteLetal.Circulation,92,II,3172-3177,19955.PittB,ManciniGBJetal.JAmCollCardiol26(5):1133,1995 6.Negre-Aminouetal.19977.AmentoEPetal.Atheroscler.Thromb,II,1223-1230,199128改善内皮功能抗炎作用斑块稳定降低脂蛋白氧化提高糖耐量降低血小板凝聚美百乐镇调脂以外的作用

29Time(weeks)*入选病人：60例确诊为急性心梗或不稳定性心绞痛者Dupuisetal(1999)流量介导

的血管扩张

(%)*4567806美百乐镇

40mg/day对照p<0.05RECIFE研究:

美百乐镇迅速改善ACS后内皮功能30美百乐镇调脂以外的作用

（他汀类引导的理念）改善内皮功能抗炎作用斑块稳定降低脂蛋白氧化提高糖耐量降低血小板凝聚31CARE美百乐镇对hs-CRP产生的影响RidkerPMetal.CRICULATION100:230,1999hs-CRP(mg/dL)的中间值试验开始时5年后0.180.190.200.210.220.230.240.25安慰剂美百乐镇-21.6%(p=0.007)32美百乐镇调脂以外的作用

（他汀类引导的理念）改善内皮功能抗炎作用斑块稳定降低脂蛋白氧化提高糖耐量降低血小板凝聚33他汀类对既存的动脉狭窄影响很小

他汀类引起明显的急性冠脉事件减少

斑块的组成而非大小决定ACS的发生与否他汀类治疗对动脉粥样硬化的影响34020406080Falketal.Circulation1995;92:657-7110068%18%14%>70%50-70%<50%Ambroseetal1988Littleetal1988Nobuyoshietal1988Giroudetal1988全部

引起MI的斑块狭窄程度心梗常常由于轻到中度狭窄的斑块破裂导致40801201602000MI

患者总数l每项研究

MI患者数

35脂质核外膜外膜脂质核美百乐镇稳定

斑块作用美百乐镇治疗36美百乐镇调脂以外的作用

（他汀类引导的理念）改善内皮功能抗炎作用斑块稳定降低脂蛋白氧化提高糖耐量降低血小板凝聚376,595名

随机样本5,974名参加分析5,748名正常139名糖尿病WOSCOPS糖尿病亚组：方法38012345600.511.522.533.544.555.5安慰剂美百乐镇Yearsinstudy%糖尿病30%WOSCOPS糖尿病亚组39美百乐镇能降低糖尿病进展30%How?WOSCOPS糖尿病亚组40Inpress,Circulation,2000WOSCOPS糖尿病亚组美百乐镇除降低LDL-C之外：

降低TG水平

恢复内皮功能

抗炎作用41?内皮功能糖耐量内皮功能失调

-降低毛细血管的再生

-胰岛素抵抗

-削弱葡萄糖的利用机制42?炎症e.g.TNF

-可能影响胰岛素受体

-抑制胰岛素分泌

-削弱胰岛素作用糖耐量机制43美百乐镇调脂以外的作用

（他汀类引导的理念）改善内皮功能抗炎作用斑块稳定降低脂蛋白氧化提高糖耐量降低血小板凝聚44LibbyPetal：AmJMed102(2A)：14S,1998血栓的稳定性及其构成成分微薄的纤维性膜被炎症细胞少量的平滑肌细胞损害的血管内皮细胞活化性后的巨噬细胞不稳定厚的纤维性细胞没有炎症细胞大量的平滑肌细胞正常的血管内皮细胞泡沫细胞稳定45通过服用普伐他汀引起的血栓的稳定化LibbyPetal：AmJMed102(2A)：14S,1998基于动物模型的探讨对比群体服用普伐他汀的群体巨噬细胞（类脂核）纤维性膜被淋巴球活性化的平滑肌单球46盐见雅志：根据TherapeuticResearch17(10):3789,1996;ShiomiMetal.ArteriosclerThrombVascBiol15:1938,1995作图＊血小板稳定化的分值=(骨胶原面积+平滑肌面积)/(巨型吞噬细胞面积+细胞外类脂体面积)通过服用普伐他汀

引起血栓构成成分的变化(WHHL兔子)安慰剂标本数量类脂核平滑肌细胞骨胶原血小板的安定化分值*010203040(%)010203000551010(%)(%)普伐他汀（n=27）細胞外脂質巨型吞噬细胞細胞外脂質N.Sp＜0.05p＜0.05p＜0.05巨噬细胞47如何选择他汀类降脂药物？临床疗效（循征医学的证据）降LDL-C疗效及达标率降其它脂蛋白作用降低心血管死亡率及总死亡率临床结果调脂以外的作用安全性价格48

生理性他汀类——

美百乐镇®

唯一水溶性他汀类脂溶性他汀类水溶性他汀类参考：島田葉子等:ProgMed18(5):957,1998氟伐他汀辛伐他汀西立伐他汀阿伐他汀美百乐镇▲▲49唯一从哺乳动物代谢产物发现的他汀类

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美百乐镇®辻田代史雄:ProgMed18(5):925,1998HOOOOH3CCH3HCH3OH美百乐镇OH3CCH3CH3OHHHHONaOOCO细胞色素P450（CYP）ML-236BO2HO三共发现的全球第一个HMG-CoA还原酶抑制剂50美百乐镇®

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高度肝脏选择性

→肝外副作用少→保证患者长期应用安全性

更少药物相互作用

→合并用药副作用少→保证患者合并用药安全性5152药物对CYP的竞争及影响引起药物相互作用药物A药物BＣＹＰCYP底物特异性不强5354美百乐镇®是被CYP代谢过的产物55美百乐镇®