心房颤动(房颤)发病机制

[3-11]创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日心房颤抖（房颤）发病体制之巴公井创始作创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日2008-12-0123:01近十年对心房颤抖（房颤）发病体制的研究主要集中在以下三个方面：1、对三大经典体制的再认识；2、对房颤时心房构造重构、电重构、离子重构的认识；3、对房颤基因体制的认识。一、对经典体制的再认识在近代对房颤发活力制的研究中，先后提出了多种假定或学说，较为经典的有：多发子挫折返假说、主导折返环伴颤抖样传导理论、局灶激动学说（图1）。图1三种经典房颤体制假说模式图左为多发子挫折返假说；中为局灶激动学说，右为主导折返环伴颤抖样传导理论固然有分歧的研究分别证明三种学说都有其合理性，但在近来的半个世纪里，多发子波假说向来占有主导地位。局灶激动学说则长久未遇到重视。1998年，法国的Haissaguerre等[1]发现，心房及肺静脉内的异位喜悦灶发放的迅速激动能够致使房颤的发生，而融化这些异位喜悦灶能够使房颤获得根治。这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性，也使局灶激动学说从头遇到重视[2]。近10年来，国内黄从头等经过大批的基础和临床研究，完好地论证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自觉发生电活动，这些电活动能够以很快的频次（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房的电活动，在某些特定状况下便形成房颤。可是针对心房异位喜悦灶的点融化术和节段性肺静脉电隔绝术（SPVI）只对阵发性房颤有必定成效，对慢性房颤成功率低，故而，局灶激动学说不克不及完好解说房颤的发活力制。2000年，Pappone等[12]报道了另一种鉴于肺静脉的术式――环肺静脉融化CAPV），这类术式不在肺静脉内融化，而是在左心房内围绕肺静脉融化，比肺静脉内融化有更高的成功率，特别是对慢性房颤的成功率能够达到70%左右。进一步的研究发现，加做左心房融化径线如左房顶部径线、左房峡部径线能够提升CAPV的成功率。这些研究提示左房在房颤的发生和保持中起侧重要作用。左心房的构造重构和电重构形成了房颤发生、发展的基质。在阵发性房颤创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日阶段，局灶激动可能是房颤发生所一定的，局灶激动的迅速电活动能够驱动左房形成房颤；也能够在传到到肺静脉－左房交界部位时，因为该部位心肌心肌摆列体现高度各向异性而发生折返母环，由该母环发出的激动波向心房其余部位传导，因为心房基质的作用，碎裂为多个子波，形成颤抖样传导；跟着心房重构的进展，基质使房颤不依靠于异位喜悦灶而自我保持。Nademanee等[13]于2004年报道了一种崭新的融化术式――复杂碎裂电位融化。该术式不再侧重左心房，也不以肺静脉为中心，而是找寻颤抖波发生的部位，即复杂碎裂电位地区。从标测的结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有大批散布[14]，主要集中在房间隔、肺静脉四周、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴和冠状窦口等部位。这些部位是易于发生折返的地区，能够说，碎裂电位融化实质上除去了心房折返波发生的基础，是对多发子波学说的一个必定。二、对房颤时心房构造重构、电重构、离子重构的认识1、心房构造重构心房构造重构是指心房组织构造的病理改变。心房肌细胞超微构造的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重散布可能致使局部心肌电活动传导异样，使激动传导减慢、路径波折，进而促使房颤的发生和保持。致使房颤的心房构造重构包括双方面的内容，即心肌细胞的更改和心肌间质的更改。1997年，Ausma等[15,16]报道了孤立性长久连续性房颤山羊的心房肌细胞构造改变，光镜和电镜的主要改变有：(1)肌细胞的缩短成分渐渐丢掉，从核周边区向肌细胞的周边发展，因此稀有到肌小节的残余部分，特别是Z带部分；在肌小节的缩短成分丢掉区糖原齐集；(3)在肌溶区有摆列不规则的膜系统,可能是已经发生改变的内质网；(4)线粒体变长而小,在切面上可见长轴走向的线粒体脊,尤如炸面饼圈样的构造；(5)核异染色质平均散布在核浆中。1997年，Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包括内质网的局部齐集、线粒体聚积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒代替肌原纤维。这类构造变更也被称为反分化(dedifferentiation)，其细胞构造与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相像。别的部分细胞核还体现出凋亡的征象[17]。2000年，Goette等发现除了心房肌细胞改变外，房颤患者的心房间质也有显然的更改。心房活检结果显示孤立性房颤患者有显然间质纤维增生，陪伴器质性心脏病的房颤患者心房增大,并且间质纤维化[18]。2002年，Kostin、黄从头等报道间质纤维化可致使电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返；还可造故意房肌细胞间联接如空隙连结蛋白散布的改变，也将影响心肌细胞间信号的传导[19,20]。2、心房电重构1995年，Wijfells等[21]发现连续数周的房颤能够惹起心房电生理特征的改变,继发性的电生理改变又有益于房颤的保持，形成一种恶性循环状态，即房颤致使房颤(Atrialfibrillationbegetsatrialfibrillation)，并提出房颤的电重构（electricalremodling）体制。电重构的主要表示是心房肌有效不该期（effectiverefractoryperiod，ERP）缩短，ERP不均一性和ERP频次适应不良。[22]1996年，Goette等成立犬的房颤抖物模型研究发现，迅速心房起搏可[23]引发心房ERP的缩短，并随起搏时间的延伸呈进行性缩短。同年，Daoud等采纳迅速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行引发房颤的试创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日验，引发房颤后也察看到心房

ERP缩短。1998年，Farch等[24]发现迅速心房起搏致使整个心房ERP缩短，心房分歧部位ERP缩短程度纷歧，心房ERP的不均一性增添，剖析显示ERP的不均一性[25]房多个部位ERP，发现右心侧壁的ERP缩短较顶部、间隔部显然，说明心房各部位发生电重构的程度纷歧，致使ERP不均一性的形成。3、心房离子通道重构及其分子体制离子通道重构是心房电重构的基础，包括各样离子通道电流密度的更改及通道动力学更改。近十年来，在这方面已经做了大批研究。房颤时主要离子通道的更改已经基本清楚，主要表示以下：INa（fastsodiuminwardcurrent）电流密度无明显更改，但失活减慢；ICa,L（L-typecalciumcurrent）电流密度连续减小，失活后恢复减慢；Ito（transientoutwardpotassiumcurrent）电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢；IK（delayedrectifyingpotassiumcurrent）电流密度减小；IK1（inwardrectifyingpotassiumcurrent）电流密度增大；IK,ATP（ATPsensitivepotassiumcurrent）电流密度增大[26-30]。致使离子通道重构的要素是多方面的，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原由。从分子生物学的角度进行商讨，主假如相应通道的mRNA及蛋白质的表达下调或加强。（图2）图2心房颤抖电重构体制简图三、房颤基因体制的研究只管大部分房颤都继发于其余疾病（如高血压，心功能不全，心脏瓣膜病，甲状腺机能亢进等），但仍有极少一部分房颤没居心脏异样和其余疾病，被称为孤立性房颤（longAF）[31]。部分孤立性房颤呈家族齐集性，提示房颤可能存在分子遗传学基础。1997年，BrugadaR等[32]报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果，这三个家系都为常染色体显性遗传，他们将家系成员分为发病和未发病两组，用个多态二核苷酸重复表记表记标记物做全基因组扫描，而后做基因组连锁创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日剖析，最后将基因位点确立在10q22－q24，但未能找到突变的基因。到2004年，BrugadaR[33]研究的房颤家系增添到6个，共132名成员，50名房颤患者。对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。2003年，EllinorPT等[34]报道了对一个264人的房颤大家系的研究结果，提取DNA后用微卫星多态性做基因型剖析，最后将基因位点确立在6q14－q16的范围，也未能找到突变的基因。2003年，我国学者陈义汉等[35]经过对山东省一个四代家系的研究，将房颤基因定位于11p15.5，并初次报道了致家族性房颤的基因突变，KCNQ1基因错义突变，并致使Iks，KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G，后者使通道功能加强。2004年，ObertiC等[36]报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大家系的研究。该家系的独到之处在于，其房颤在胎儿期即发生，且多与重生儿猝死相关。他们用基因组连锁剖析法将该房颤基因定位于5p13，可能为arAF1基因，并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。近十年来，对房颤发病体制的研究获得了长足进展，固然还没有最后定论，但当前基本上认可以下看法；1)从微观上看，房颤归根结底是一种离子通道疾病。能够是某一种通道病变致使（如某些家族性房颤），也可能是多种通道共同更改的结果（如某些器质性疾病致使的房颤）。2)房颤的体制包括驱动和保持两个方面。不克不及简单地议论异位喜悦灶和基质孰轻孰重，在分歧的阶段，二者的作用分歧。参照文件HaissaguerreM,JaisP,ShahDC,etal.SpontaneousInitiationofAtrialFibrillationbyEctopicBeatsOriginatinginthePulmonaryVeins.NEngJMed,1998,339:659-666.吴钢，黄从头，江洪.局灶性房颤的研究进展。中华心律失态学杂志，2001，5:157-160.王晞,黄从头,江洪等.兔肺静脉心肌袖组织学特征研究.中华心律失态学杂志,2003,7(4):241-243.谢双伦,黄从头,江洪,等.兔上下腔静脉中的心肌细胞组织构造研究.中华心律失态学杂志,2003,7:234-236.王晞,黄从头,王腾,等.兔肺静脉肌袖心肌细胞动作电位和钾、钙离流特征的研究.中华心血管病杂志,2002,30:232-234.王晞,黄从头,王腾,等.肺静脉心肌细胞短暂外向钾电流特征研究.中国心脏起搏与心电生理杂志,2002,16:116-118.谢双伦,黄从头,江洪,等.兔上腔静脉肌袖细胞动作电位及L型钙电流，中国心脏起搏与心电生理杂志.2005,19:388-390.曹丽娅,黄从头,项静,等.CaV1.2和ERGmRNA在犬左上腔静脉肌袖和左房的表达.中国心脏起搏与心电生理杂志,2006:20:352-354.LiuJ,HuangCX,BaoMW,etal.Ectopicactivityinducedbyatrialpressureinrabbitpulmonaryveininvitro.ChinMedJ,2005,118:1210-1213.LiuJ,HuangCX,JiangHong,etal.Characteristicsofhyperpolarization-activatedinwardcurrentinrabbitpulmonarymusclesleevecells.ChinMedJ,2005,118(23):2014-2019.创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日江洪,黄从头,唐其柱.肺静脉异样电活惹起连续性心房颤抖的电生理特色和融化治疗.中华心血管病杂志,2004,32:211-213.PapponeC,RosanioS,OretoG,etal.Circumferentialablationofpulmonaryveinostia.Anewanatomicapproachforcuringatrialfibrillation.Circulation,2000,102:2619-2628.NademaneeK,McKenzieJ,KosarE,etal.Anewapproachforcatheterablationofatrialfibrillation:mappingoftheelectrophysiologicsubstrate.JAmCollCardiol,2004,43:2044-2053.，2007,115:2606-2612.AusmaJ,WijffelsM,ThoneF,etal.Structuralchangesofatrialmyocardiumduetosustainedatrialfibrillationinthegoat.Circulation,1997,96:3157-3163.AusmaJ,WijffelsM,vanEysG,etal.Dedifferentiationofatrialcardiomyocytesasaresultofchronicatrialfibrillation.AmJPathol,1997,151:985-997.FrustaciA,ChimentiC,BellocciF,etal.Histologicalsubstrateofatrialbiopsiesinpatientswithloneatrialfibrllation.Circulation,1997,9:337-351.GoetteA,StaackT,RockenC,etal.Increasedexpressionofextracellularsignal-regulatedkinaseandangiotensin2convertingenzymeinhumanatriaduringatrialfibrillation.JAmCollCardiol,2000,35:1669-1677.KostinS,KleinG,SzalayZ,etal.Structuralcorrelateofatrialfibrillationinhumanpatients.CardioRes,2002,54:361-379.伍伟锋,黄从头,等.心房颤抖患者心房组织连结蛋白40和连结蛋白43基因转录表达的研究.中华心血管病杂志,2002,30:221-224.WijfellsMCEF,kirchhofCJ,DorlandR,etal.Atrialfibrillationbegetsatrialfibrillation.Astudyinawakechronicallyumentedgoats.Circulation,1995,92:1954-1961.GoetteA,HoneycuttC,LangbergJJ.Electricalremodelinginatrialfibrillation.Timecourseandmechanisms.Circulation,1996,94:2968-2976.DaoudEG,BogunF,GoyalR,etal.Effectofatrialfibrillationonatrialrefractorinessinhuman.Circulation,1996,94:1600-1606.FarchS,VillemarieC,NattelS.Importanceofrefratorinessheterogeneityintheenhancedvulnerabilitytoatrialfibrillationincluctioncausebytachycardia-inducedatrialelectrialcremodeling.Circulation,1998,98:2202-2209.PandoziC,BianconicL,VillaniM,etal.Electrophysiologicalcharacteristicsofthehumanatriaaftercardioversionofpersistentatrialfibrillation.Circulation,1998,98:2860-2865.创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日NattelS,LiD.Ionicremodelingintheheart:pathophysiologicalsignificanceandnewtherapeuticopportunitiesforatrialfibrillation.CircRes,2000,87:440-447.BrilA.Recentadvancesinarrhythmiatherapy:treatmentandpreventionofatrialfibrillation.CurrentOpinioninPharmacology,2002,2:154–159.SchottenU,AusmaJ,StellbrinkC,etal.Cellularmechanismsofdepressedatrialcontractilityinpatientswithchronicatrialfibrillation.Circulation,2001,103:691-698.吴钢，黄从头，黄峥嵘，等.心房颤抖演变过程中人心房肌细胞短暂外向钾电流重构的研究.中华心律失态学杂志，2005，9：188-190.30.WuG,HuangCX,TangYH,etal.ChangesofIK,ATPcurrentdensityandallostericmodulatio