β二羰基化合物和有机合成

β二羰基化合物和有机合成第1页/共42页14.1β-二羰基化合物1.克莱森酯缩合酯的烯醇负离子和酯羰基发生加成-消除反应，得到β-酮酸酯的反应称为克莱森酯缩合反应，是酯发生类似羟醛缩合的反应。例如：则克莱森酯缩合反应的反应机理可表示如下：14.1.1β-二羰基化合物的合成第2页/共42页2.交叉克莱森酯缩合交叉克莱森酯缩合反应是指两种不同的酯间的缩合反应，像交叉的羟醛缩合一样，它们常常是非选择性的，得到混合物。然而，当反应物之一不含α-H则选择性的混合克莱森酯缩合反应是可能的。第3页/共42页3.分子内克莱森酯缩合—狄克曼反应

分子内二羰基化合物的克莱森酯缩合反应生成五元或六元的环状3-酮酸酯，称为狄克曼缩合反应，也称狄克曼闭环反应：反应机理如下：第4页/共42页4.酮与酯的缩合由于酮的α-H比酯的α-H酸性强，当酮与非烯醇化的酯（没有α-H的酯）反应时，酯作为酰化试剂使酮转变为β-二羰基化合物。例如：酮也能发生分子内酰化形成环状五元或六元二酮。例如：第5页/共42页14.1.2β-二羰基化合物活泼氢的酸性羰基的α-氢原子具有活泼性（12.4.3节），在碱作用下羰基化合物存在酮式与烯醇式的平衡。β-二羰基化合物的两个羰基之间的α-氢原子的酸性，由于其相应阴离子的共振稳定化而大大增强。在碱的作用下，活性亚甲基上的质子具有酸性，易脱去形成二羰基碳负离子或烯醇负离子，存在着酮式和烯醇式的互变异构：

烯醇式一般很不稳定，但β-二羰基化合物的烯醇式结构却具有一定的稳定性。下面以乙酰乙酸乙酯为例说明酮式和烯醇式的互变异构。简单的烯醇（如乙烯醇）是不稳定的，乙酰乙酸乙酯的烯醇式较稳定，一方面是因为通过分子内氢键形成一个稳定的六元环，另一方面是烯醇式羟基氧上的未共电子对可与碳碳双键和碳氧双键共轭，电子离域使分子能量降低。第6页/共42页酮式和烯醇式虽然共存在一个平衡体系中，但在绝大多数情况下，酮式比烯醇式稳定，酮式为主要形式。但是随着α-氢的活泼性增大，失去氢后形成的碳负离子的稳定性增大，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要形式。14.1.3β-二羰基化合物的反应1.烃基化反应

β-二羰基化合物的烃基化反应可以在醇溶液中，以醇钠为碱进行。反应为SN2机理，合成上用来增长碳链。烃基化试剂以卤代烃最为普遍。磺酸酯、硫酸酯也可作为烃基化试剂。三级卤代烃由于在碱性条件下易发生消除，不宜作为烃基化试剂。第7页/共42页在一般条件下，β-二羰基化合物的烃基化反应均发生在活性亚甲基上。但在强碱如NaNH2、有机锂等作用下，β-二羰基化合物可被转化为双负离子，与1mol卤代烃反应时，碱性更强的端基碳负离子而不是碱性较弱的中间碳负离子优先发生γ-烃基化。2.酰基化反应

β-二羰基化合物的活性亚甲基在碱作用下能与酰基化试剂发生酰基化反应。常见的酰化试剂有酯、酰卤、酸酐。β-二羰基化合物的酰基化反应是生成1,3-二羰基化合物的重要途径。使用乙二酸酯合成取代丙二酸酯及相关化合物。例如：进一步处理也可以用于制备α-酮酸。第8页/共42页

3.迈克尔加成反应活泼氢化合物在催化量碱（常用醇钠，季铵碱及苛性碱等）作用下与α,β-不饱和化合物发生1,4-加成的反应称为迈克尔加成反应。反应机理如下：

4．鲁宾逊成环反应上述迈克尔加成产物可进一步发生分子内羟醛缩合或克莱森缩合反应，常用于合成环状化合物。称为鲁宾逊（Robinson）环合反应。例如：第9页/共42页

练习14.31．写出乙酰乙酸乙酯的酮式和烯醇式互变异构体的结构式。2．为什么乙酰乙酸乙酯的烯醇结构比较稳定？3．如何用化学方法检验这种烯醇？练习14.4以5-氧代己酸酯为原料合成2,2-二甲基-1,3-环己二酮。练习14.5完成下列反应，写出主要产物。第10页/共42页14.1.4典型β-二羰基化合物在有机合成中的应用1.乙酰乙酸乙酯在合成中的应用乙酰乙酸乙酯由乙酸乙酯经克莱森酯缩合反应得到。乙酰乙酸乙酯活性亚甲基上的氢原子具有较强的酸性（pKa=11），烷基化反应后用稀碱溶液水解，酸化后加热脱羧得到3-取代或3,3-二取代甲基酮，这种分解称为酮式分解。例如：第11页/共42页

乙酰乙酸乙酯的烷基化产物若与浓碱共热，则α-和β-碳原子之间的键发生断裂，酸化后加热生成羧酸，这种分解称为酸式分解。例如：在有机合成上，乙酰乙酸乙酯主要用来合成甲基酮和烷基取代的乙酸。当乙酰乙酸乙酯钠衍生物与二卤代烷作用，然后进行酮式分解可得到环烷基酮，例如：甲基环戊基酮乙酰乙酸乙酯的活性亚甲基还可以发生酰基化反应。与酰氯或卤代酸酯作用，然后经酮式分解可得到β-二酮或高级酮酸等。例如：第12页/共42页2.丙二酸二乙酯在合成中的应用丙二酸二乙酯受热分解脱羧成乙酸，具有微酸性（pKa=13）。因此不能用丙二酸直接酯化制备，而是从氯乙酸经下面反应制备：与乙酰乙酸乙酯类似，丙二酸二乙酯的活性亚甲基与乙醇钠作用，生成相应的钠衍生物。例如：第13页/共42页丙二酸二乙酯的钠衍生物也可与二卤代烷或卤代酸酯等作用，然后经水解，酸化，脱酸等反应生成二元羧酸。例如：第14页/共42页

丙二酸二乙酯与二卤代烃反应可制备环状酸：3.其他含活泼亚甲基的化合物当两个吸电子基（如—CHO，—COR，—COOH，—CN，—NO2等）连接在同一碳原子上时，其亚甲基的氢原子也具有活泼性，与强碱作用时，亚甲基上的氢原子也能被烷基化。例如：醛、酮在弱碱（胺，吡啶等）存在下，与具有活泼α-氢原子的化合物的缩合反应称为Knoevenagel缩合。例如：第15页/共42页14.1.5酰基负离子

1.环状硫缩醛的形成二硫醇和醛（或酮）反应生成环状硫缩醛（12.4.1节），反应通常用来保护羰基。位于硫缩醛两个硫原子之间碳上的氢具有足够酸性（pKa≈31），用强碱（如烷基锂）可脱去质子，生成的碳负离子可被高度可极化的硫原子的-I诱导效应所稳定。

1,3-二硫杂环己烷及其取代衍生物的负离子是亲核性的，称为掩蔽的酰基负离子，对醛（酮）

羰基的亲核加成可得到邻硫缩醛基醇，在氯化汞水解下硫缩醛基被还原为羰基，成为α-羟基酮。例如：第16页/共42页2.极性反转在有机合成中的应用亲电性到亲核性的应用：卤代烃转化为有机金属试剂（如格氏试剂、锂试剂），把官能团化碳的极性从亲电的（δ+C-Xδ-）反转成亲核的（δ-C-Mδ+），可发生一系列亲核加成或亲核取代反应，大大增加了可采用的合成策略。亲核性到亲电性的应用：在研究羰基化合物过程中，我们习惯把羰基碳原子作为亲电的，把它以烯醇形式的α-碳作为亲核的。利用环状硫缩醛作为掩蔽的酰基负离子的前体，使起始醛的亲电羰基变成亲核碳原子，极大地扩展了羰基化学的多样性。采用这种策略能比较容易地合成1,2-双官能团化合物（如上节α-羟基酮的合成）。第17页/共42页

14.2有机合成路线设计化学的基本任务一是认识自然界存在的物质并研究其性能和应用，二是创造自然界没有的新物质，并开拓其新功能和用途。有机合成化学的发展过程正是创造新物质的过程。有机合成是指应用有机化学反应合成有机化合物的过程。其任务是利用已有的原料制备新的，更复杂，更有价值的有机化合物。有机合成的追求是高效、便捷。包括简短的合成路线、高选择性、高产率、原子经济性、环境友好和易行的反应条件等等。有机合成的成功是建立在有机化学中一系列基元反应之上的。一般说来，好的有机合成反应必须具备以下特点：(1)选择性高（包括化学选择性、区域选择性和立体选择性）；(2)适应性强，即与具有相同官能团或结构特点的化合物都发生反应；(3)反应所用的试剂便宜或容易大量制备；(4)反应条件温和；(5)产率高，符合原子经济性（尽量使选用的原料分子全部转化为产物分子，以减少三废，提高原料利用率）。有机合成路线设计一般采用逆合成分析法：即从目标产物(TM)的结构特点分析入手，逆实际合成方向回溯到起始原料(SM)的方法。设计合成路线一般包括以下四个方面:(1)碳骼的搭建；(2)官能团的转化；(3)官能团的保护；(4)立体构型的控制。14.2有机合成路线设计第18页/共42页14.2.1逆合成分析逆合成分析是一种解决合成设计的思考方法和技巧。以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发，通过官能团的转化或键的切断，推出前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料或可给原料为止。由逆合成分析可将目标分子通过不同的转换过程得到不同的起始原料。然后通过比较，得出最合理的断裂方式，再由原料开始正向选出最合理的合成路线。逆合成分析：

第19页/共42页三种方法比较，路线c最合理，因为原料易得。逆合成分析：路线b优于a，因为A脱水生成两种产物，主产物是C。路线b生成的B脱水反应仅生成所需的目标化合物。第20页/共42页逆合成分析：路线b的原料比a易得，因此b优于a。第21页/共42页第22页/共42页第23页/共42页14.2.2碳骼的形成碳碳键的形成是有机合成的基础。1.碳碳单键的形成：可由碳负离子如活泼甲基，亚甲基化合物

，有机金属化合物RMgX、RLi、R2CuLi等与亲电试剂（烷基化试剂、酰基化试剂等）发生亲核加成、取代、偶联反应等形成

。

2.碳碳双键的形成：醇、卤代烃、偕二卤代烃的消去反应；炔键的加成、氢化反应；碳正离子的某些重排反应；维悌希及其类似试剂与羰基化合物的反应；碳负离子的缩合反应等均可形成碳碳双键

。

3.碳碳叁键的形成：由炔负离子与卤代烃或羰基化合物反应形成

。

4.芳环的形成：用S、Se或钯黑可使脂环脱氢变为芳烃，其中钯黑在低温时反应向氢化方向进行，而高温向脱氢方向进行。

5.小环的合成：重氮甲烷在锌铜偶催化下与卡宾反应；碱存在下的γ-或δ-消除反应；含两个或三个碳的二卤代烃与碳负离子的双取代反应

。

6.五元、六元环的合成：常用的有分子内的傅-克反应；分子内的羟醛缩合反应、狄克曼酯缩合反应；具有适当链长的二元羧酸酯在非质子性溶剂中的偶姻反应；鲁宾逊环合反应

；第尔斯-阿尔德反应

；芳环的伯奇还原等。7.大环的合成：大环合成产率低。一般要用较稀的反应物，在高速搅拌下合成，以避免分子间产物的生成。

第24页/共42页例5．的合成。提示：目标分子是1,5-二羰基化合物，可由迈克尔反应得到。解：例6．的合成。提示：环外孤立双键可由维悌希反应合成，六元环可由第尔斯-阿尔德反应合成。例7．C6H5CH2CH2CH2CH2CH3提示：碳链增长可由炔负离子烷基化反应得到。第25页/共42页提示：小环可由二卤代烃与丙二酸酯碳负离子反应生成。第26页/共42页提示：六元环α,β-不饱和酮可由α,β-不饱和酮的迈克尔加成，继而用鲁宾逊环合合成，α,β-不饱和酮可由曼尼希反应合成。第27页/共42页

提示：芳香族环状化合物可由付克酰基化反应，再以S催化脱氢反应形成。解：在碳骼形成反应中除上述的碳链增长反应外，还有碳链缩短和碳骼重排反应。适合于缩短碳链的反应有：烯烃的臭氧化和KMnO4氧化；酰胺的霍夫曼降级反应；α-羟基酸、α-或β-酮酸的脱羧反应；邻-二醇、α-羟基醛酮的HIO4氧化反应等。利用重排反应改变碳骼的有邻二醇的频哪醇重排等。第28页/共42页14.2.3官能团的转化官能团是有机分子反应的活性部位。官能团的引入、转化及消去等是有机合成设计的重要策略。官能团的引入

在有机分子中引入官能团特别要注意位置（区域）选择性。官能团的转化

通过取代、加成、消除、重排反应使一种官能团转变成另一种官能团。官能团的消去

有机合成中将不再需要的官能团除去。14.2.4官能团的保护官能团保护是有机合成常用的方法，在选择保护基团时要符合三方面的要求：1.易于与被保护基团反应2.保护基在反应的各个步骤中不参与其他任何反应3.保护基易于除去常见的官能团的保护与去保护方法：醇羟基的保护：通常有酯化、醚化等。第29页/共42页酚羟基的保护：羰基的保护：第30页/共42页

羧酸官能团的保护：胺的保护：

提示：炔基氢有一定酸性，它可与其它格氏试剂发生交换反应制备炔基格氏试剂，再与CO2反应可得羧酸。但分子中有活泼羟基，必须加以保护。解：提示：在香茅醛碳碳双键处氧化成羧基，反应前必须将醛基用缩醛保护起来。第31页/共42页解：例13由氯苯合成2,6-二硝基苯胺。提示：应用磺酸基占位，反应后再脱去，是芳香族化合物合成时常用的保护措施。解：第32页/共42页在有机合成中有时产物有一定的立体需求。如顺式、反式；环接点位置上的立体化学及手性中心的构型等。

1.顺、反式产物构型的控制

顺式或反式烯烃可由炔烃选择性还原获得：邻二醇的合成：14.2.5立体构型的控制第33页/共42页2.环的并联

第尔斯-阿尔德反应产物在连接点上是顺式，如需要反式就比较困难。3.不对称合成

具有一定手性特征的分子的合成称为不对称合成。例如，丙酮酸还原时得到的是等量的左旋和右旋乳酸。但如果丙酮酸与手性（-）薄荷醇酯化后再还原，由于薄荷醇中不对称因素的诱导作用，使还原产物的某一对映体占优势。水解后（