医学遗传学十四 药物遗传学

医学遗传学第14章药物遗传学不同个体对同一种药物可能产生不同的反应，甚至出现严重的药物不良反应（adversedrugreaction，ADR），包括药物疗效和毒副作用及其程度等。群体中不同个体对某些药物可能产生不同反应的现象称为个体对药物的特应性（idiosyncrasy），特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。药物遗传学(pharmacogenetics)主要研究遗传因素对药物吸收、分布、代谢等的影响，尤其是由遗传因素引起的异常药物反应和药物反应个体差异产生的遗传本质。药物遗传学主要是从单个基因的角度揭示个体对药物不同反应的遗传因素。药物基因组学(pharmacogenomics)的主要目在于阐明疾病发生和药物应答在不同个体和不同人群中差异的遗传机制，为个体化医疗的实现奠定基础。药物遗传学与药物基因组学研究所阐明的药物反应产生的遗传和分子机制，为临床合理用药、提高疗效、预防或减少遗传因素引起的药物不良反应，掌握用药的个体化原则都有重要的指导意义。个体化医疗代表着医学重点从治疗疾病向纠正个体功能失调的方向发展，是疾病治疗向疾病预防转变的新模式。药物代谢在不同个体之间可以有很大差异，这种差异受内外环境和遗传背景等诸多因素影响，但起决定作用的是遗传因素。药物代谢的各个环节都与酶、受体或其他蛋白质的作用有关。如果基因发生突变，影响了有关蛋白质的结构和功能，必将影响药物代谢的某些环节，出现异常的药物反应。1.药物代谢的遗传控制1.药物代谢的遗传控制膜蛋白转运血浆蛋白运输靶细胞受体酶促反应药物吸收分布作用生物转化/降解排泄1.药物代谢的遗传控制吸收有些药物的吸收要借助于膜蛋白的转运，膜蛋白的异常会影响对药物的吸收。例如，幼年型恶性贫血，是由于胃黏膜缺乏内因子（一种黏蛋白）而影响维生素B12的吸收所致。1.药物代谢的遗传控制分布药物的分布通常借助于血浆蛋白的运输，血浆蛋白的缺乏影响药物在体内的分布。例如，遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症，是由于定位于Xq22.3上的甲状腺素结合球蛋白基因发生缺失突变或点突变，导致该结合蛋白减少或完全缺乏，总T4水平下降。1.药物代谢的遗传控制作用药物作用于靶细胞常常要通过受体，受体异常使药物与靶细胞不能发生正常的药物反应。例如，华法林（Warfarin）耐受型患者肝中的华法林受体异常，与华法林结合力降低，故需要高于正常剂量20倍浓度的华法林才能起抗凝作用。1.药物代谢的遗传控制生物转化药物的降解和生物转化要通过酶促反应，酶异常会影响药物的生物转化。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常的生物功能；酶活性升高，药物降解速度过快，达不到有效浓度。例如，抗结核药异烟肼乙酰化作用的快慢，直接影响其疗效及副作用的发生。1.药物代谢的遗传控制产生异常药物反应遗传因素影响药物代谢及机体对药物的反应，改变药物的通常效应，引起异常的药物反应。例如，某些麻醉剂引起的恶性高热等。2.异常药物反应的遗传基础2.1.异烟肼（isoniazid）慢灭活快灭活：血中异烟肼半衰期为45～110min慢灭活：血中异烟肼半衰期为2～4.5h慢灭活相对于快灭活呈常染色体隐性性状异烟肼是治疗结核病的常用药，在体内主要通过N-乙酰基转移酶（NAT）的催化将异烟肼乙酰化为乙酰化异烟肼而灭活，然后由肾排出。2.异常药物反应的遗传基础2.1.异烟肼（isoniazid）慢灭活人类NAT基因包括两个功能基因NAT1和NAT2以及一个假基因NATP，定位于8p22。NAT1催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等的乙酰化代谢。NAT2催化包括异烟肼在内的20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的乙酰化代谢。2.异常药物反应的遗传基础2.1.异烟肼（isoniazid）慢灭活常见的NAT2慢灭活型等位基因等位基因核苷酸的改变氨基酸的改变等位基因核苷酸的改变氨基酸的改变NAT2*5AT341CIle114ThrNAT2*6AC282T—

C481T—

G590AArg197GlnNAT2*5BT341CIle114ThrNAT2*6BG590AArg197Gln

C481T—NAT2*7BC282T—

A803GLys268Arg

G857AGly286GluNAT2*5CT341CIle114ThrNAT2*13C282T—

A803GLys268ArgNAT2*14AG191AArg64Glu2.异常药物反应的遗传基础2.1.异烟肼（isoniazid）慢灭活快灭活和慢灭活异烟肼乙酰辅酶A乙酰化异烟肼辅酶AN-乙酰基转移酶多发性神经炎(VB6)肝损伤肝坏死异烟酸+乙酰肼2.异常药物反应的遗传基础2.2.琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱（succinylcholine）常作为麻醉辅助药，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。水解胆碱琥珀酰单胆碱丁酰胆碱酯酶2.异常药物反应的遗传基础2.2.琥珀酰胆碱敏感性99%的患者常规用药达到呼吸肌麻痹后呼吸暂停仅持续2～6分钟，即恢复正常。但一些琥珀酰胆碱敏感性（succinylcholinesensitivity）个体（发病率约1/2000）血浆中缺乏丁酰胆碱酯酶活性，接受常规药量后，呼吸停止可持续1小时以上，如不及时抢救可导致死亡，若立即输血，呼吸可很快恢复。2.异常药物反应的遗传基础2.2.琥珀酰胆碱敏感性血浆丁酰胆碱酯酶为由4个相同亚基组成的四聚体。BCHE基因（MIM177400）定位于3q26.1。BChE基因的突变多达16种，并常出现一个基因内多个突变同时存在的现象。基因突变产生酶蛋白变异体，导致酶活性的改变。最常见的是A209G变异型，致酶蛋白发生Asp70Gly改变；另外，K变异体可独立发生或与Asp70Gly同时存在。2.异常药物反应的遗传基础2.2.琥珀酰胆碱敏感性丁酰胆碱酯酶的许多变异型对地布卡因和氟化物有抗性，因此常用苯甲酰胆碱作为底物和用地布卡因和氟化物作为抑制剂，以检测丁酰胆碱酯酶的活性。2.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是人类最常见的酶缺陷病之一，估计全世界约有4亿人受累。呈世界性分布，在我国主要分布于广东、广西及西南各省，广东汉族G6PD缺乏症高达8.6%。2.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症G6PD缺乏症肯定的临床表现有3种：急性溶血性贫血、新生儿黄疸和慢性非球型溶血性贫血。G6PD缺乏症平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉类药物后易出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应，故俗称蚕豆病。G6PDG6PD6-磷酸葡萄糖酸5-磷酸核酮糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖6-磷酸果糖乳酸NADP+NADPHNADP+NADPHGRGSSGGSHGSHpXH2OH2O22.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症保护红细胞膜保护血红蛋白的SH2.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症G6PD基因定位于Xq28，编码515个氨基酸残基组成的G6PD。男性半合子酶活性严重缺乏，而女性杂合子的G6PD活性变化范围较大，可以低到患者水平，也可高达接近正常水平。已发现的G6PD基因突变有150多种，除6种缺失型外，均为点突变。2.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症酶活性与临床表现的初步关系酶活性严重缺乏，表现为非代偿性慢性溶血酶活性中重度缺乏，仅在有诱因情况下发生溶血酶活性轻度降低、正常或升高，一般不溶血G6PDHektoen为G6PD变异型，酶活性增高4倍，是野生型中一个组氨酸被酪氨酸取代，对机体无不良影响。2.异常药物反应的遗传基础2.3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症G6PD缺乏症患者禁用药物抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿司匹林、非拉西丁杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑（nitridazole）抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸2.异常药物反应的遗传基础2.4.恶性高热恶性高热（malignanthyperthermia）是麻醉时可能发生的一类疾病。患者使用全身性吸入麻醉剂或使用肌肉松弛剂麻醉时，出现体温骤然升高（可达42℃）、肌肉强直、心动过速、心律失常、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白以及骨骼肌中磷酸激酶升高等变化。若不及时进行降温处理等抢救，可由于心脏停搏而导致死亡。2.异常药物反应的遗传基础2.4.恶性高热恶性高热发病机制还不太清楚。部分恶性高热患者血清CPK活性增高，麻醉前检测血清CPK水平，进行肌电图和肌组织离体接触麻醉剂试验可预测其发病风险。2.异常药物反应的遗传基础2.4.恶性高热恶性高热为常染色体不完全显性遗传，具有基因座遗传异质性。恶性高热1型是由雷诺定受体基因（RYR1）突变引起的，定位于19q13.2。恶性高热2～6型的基因分别定位于17q11.2-q24、7q21-q22、3q13.1、1q32.1、5p。2.异常药物反应的遗传基础2.5.酒精代谢与酒精中毒人体对乙醇的耐受性有种族和个体差异。乙醇敏感者，当摄入乙醇0.3～0.5ml/kg体重时，即可表现出面部潮红、皮温升高、脉搏加快等乙醇中毒症状，而乙醇耐受者则不发生这些反应。2.异常药物反应的遗传基础2.5.酒精代谢与酒精中毒ADHALDHCH3CHOCH3COOHC2H5OHNAD+NADH+H+NAD++H2ONADH+H+肾上腺素分泌去甲肾上腺素分泌面部潮红；皮温升高；心率加快等症状2.异常药物反应的遗传基础2.5.酒精代谢与酒精中毒ADHALDHCH3CHOCH3COOHC2H5OHNAD+NADH+H+NAD++H2ONADH+H+白种人：ADH1B*1（48Arg）黄种人：ADH1B*2（48His）ALDH1&ALDH2*1ALDH1&ALDH2*1（50%）ALDH1&ALDH2*2（50%）2.异常药物反应的遗传基础2.5.酒精代谢与酒精中毒不同个体对酒精的敏感程度依次为ADH1B*2（β2β2）/ALDH1ADH1B*1（β1β1）/ALDH1ADH1B*1（β1β1）/ALDH2药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的以功能基因组学与分子药理学为基础的一门新兴学科。药物基因组学是在基因组水平上研究不同个体及人群对药物反应的差异，并探讨用药个体化和以特殊人群为对象的新药开发的学科。3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物基因组学研究影响药物吸收、转运、代谢、消除以及药物靶分子等基因在不同群体和个体中的差异特性，研究这些差异与药物效应或毒副作用之间的相关性及其发生机制，发展合理的基因分型方法用以指导合理用药，保证患者在治疗中获得最大的疗效和最小的毒副作用。3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物基因组学是实现个体化医疗的基础和前提，是依赖个体独特的遗传构成选择用药种类、剂量、组合的理想的药物治疗方法，同时对新药发现和临床试验的设计与病例选择具有直接的促进作用。3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述不同个体对同一药物同一剂量的反应存在着量与质的差别。3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物效应的个体多样性非遗传因素遗传因素3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物效应的个体多样性3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物基因组学与遗传多态性药物基因组学关注个体和群体之间的遗传多态性，目前能够作为遗传标记的DNA序列多态性主要有RFLP、STR、SNP、拷贝数变异等，其中SNP是药物基因组经常使用的多态性标记。3.药物基因组学3.1.药物基因组学概述药物基因组学与遗传多态性药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄）的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性可能就是导致许多药物药效和不良反应的个体差异的重要原因。鉴定这些多态性和弄清他们如何影响药物反应是药物基因组学研究的关键。3.药物基因组学3.2.药物基因组学与个体化医疗基因分型指导临床个体化用药基因分型（genotyping）是利用生物学检测方法测定个体基因型的技术。使用基因分型以指导药物治疗将形成从目前以群体为基础的治疗实践向个性化治疗的显著转变。临床上已有将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌系统疾病、肿瘤等药物治疗的成功案例。3.药物基因组学3.2.药物基因组学与个体化医疗基因分型指导临床个体化用药在已有药物基因组学研究成果基础上，根据个体基因多态性设计药物治疗方案，可以弥补单纯依据