大扶康对侵袭性真菌感染防治的临床定位

大扶康对侵袭性真菌感染防治的临床定位第1页/共58页侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择第2页/共58页ARTEMISDisk全球研究概述研究内容：采用CLSI平板扩散法持续监测氟康唑/伏立康唑对临床分离出酵母菌的敏感率 研究期限：1997年-2005年12月参加单位：全球40个国家134个研究中心-2005年33个国家83个研究中心-我国4个城市5个研究中心分离菌株：共计205,441株酵母菌-2005年共计29,612株酵母菌第3页/共58页白色念珠菌在临床分离的酵母菌中占59.4%22.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示21999-2005年临床分离念珠菌及其它酵母菌菌种分布分离率(％)(年)*

研究测定标准采用CLSI纸片扩散法。98.589.492.089.487.191.494.4第4页/共58页4种临床最常见念珠菌对大扶康持续保持较低的耐药率2.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示1998-2005年念珠菌对氟康唑的耐药率耐药率(％)第5页/共58页念珠菌血症的高危因素血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素1念珠菌血症的发病率(%)1.TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304第6页/共58页念珠菌血症的发病率和病死率院内血流感染前四位病原体的发病率和病死率2百分率(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌2.WisplinghoffHetal.CID2003;36:1103-10第7页/共58页白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌3

3.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents2006:359-366.4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布外科手术(n=933)重症监护(n=839)实体肿瘤(n=471)发病率(%)第8页/共58页小结强效覆盖临床最常见致病真菌－念珠菌念珠菌仍是深部真菌感染最主要的病原体2005年白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌所占比例达94.4％。其中白色念珠菌占59.4%白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌念珠菌血症的粗计病死率高达45%，在临床最常见病原体中列第1位念珠菌对大扶康持续保持较低的耐药率大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性第9页/共58页侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择第10页/共58页症状发热

§广谱抗菌素应用过程中体温正常或下降后又升高

§某些人群患者,发热呈持续性，稽留热或弛张热白细胞正常或轻度增高，血小板下降；碳青酶烯类联合糖肽类抗生素治疗无效

§大剂量糖皮质激素或长期口服糖皮质激素患者发热，抗生素治疗无效；

§中性粒细胞减少或缺乏，发热而抗生素治疗无效

§发热伴视力异常，眼科检查拟诊为内眼炎，内眼炎占念珠菌血症的9％～15％第11页/共58页出血

§气道出血，伴哮喘样发作；

§尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物；

§消化道出血，呕血、黑便；

§引流管内出血腹泻症状与DIC鉴别：①器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；②PT、APTT、TT正常或略延长；③D-二聚体正常或略增高；④血小板下降速度较慢。第12页/共58页口腔溃疡，有白膜或口臭;黑毛舌;肛周白班；念珠菌疹：疹特点为：密集分布于躯干和四肢腹侧的水疱疹，尤多见于胸腹部、大腿和上臂前面，半透明状，直径约0.5～2mm，不融合，刮诊检查真菌阴性，可反复出现，念珠菌感染控制后皮疹即脱屑、消退。作者体会：危重病患者侵袭性念珠菌感染多数临床表现缺乏特征，但念珠菌疹具有早期诊断价值，特别是对念珠菌血症具有很高的诊断价值（发生率在40％左右）。体征第13页/共58页胸片

§肺纹理增粗，兼有小斑点影；

§局限性小片状影；

§大片状融合模糊影或棉团样密度增高影；

§空洞形成，空洞类钟垂样影象－曲菌病；

§圆形结节性真菌瘤或块状影，可与结核灶并存，以两肺中下叶居多，可波及肺门及胸膜；

§累及双侧肺尖的斑片影，常伴双侧中下肺的多灶性病变。影像学第14页/共58页CT检查

§脑：呈点状或脓肿样低密度区，区域中央为环状对照加强像，周围是低密度水肿区；

§肺：肺念珠菌病是弥散性微结节样损害，无晕环征（halosign）。肺曲霉菌病呈孤立性病灶，周围有低密度带的圆形较大损害区（晕环征），后期特征为病灶增大，部分出现新月形空泡征或偏心的镰刀状空泡征；

§肝、脾：呈多发性低密度区。影像学第15页/共58页器官功能异常不能解释的精神状态或意识改变不明原因的肝功能障碍无器质性心脏病的患者出现不能解释的心力衰竭无哮喘病史的患者出现哮喘样发作无明显诱因出现胃肠功能衰竭第16页/共58页侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择第17页/共58页临床侵袭性真菌感染诊断定植状态拟诊病人（possible)临床诊断(probable)确诊第18页/共58页定植部位数量大于两个以上非相邻解剖部位的同一菌种定植是IFI的高危因素，死亡率较真菌血症还高同一菌种念珠菌多处定植是全身播散性念珠菌病的预警指标，较血培养更敏感。因此，IFI需多处检测真菌定植第19页/共58页定植强度定植指数（CI*)＝同一菌种阳性检测部位数/检测部位总数(除外血培养）简化定植指数（SCI§)＝阳性检测部位数/检测部位总数（除外血培养）（与血培养同一菌种，发生于真菌血症前1周内的阳性检测）CI和SCI诊断域值≥0.522～38%定植发展为严重IFI，高于域值100％发展为严重IFICI敏感性达100％，特异性为69％*真菌定植*AnnSurg1994;220:751§IntensiveCareMed2003;29:2162第20页/共58页定植强度矫正定植指数（CCI）＝CI×重度定植的阳性检测部位数/检测部位总数(除外血培养）重度定植:≥105cfu/mlCCI诊断域值≥0.4敏感性100％；特异性100％真菌定植AnnSurg1994;220:751第21页/共58页定植部位口咽部

§无症状、体征……意义不大

§酵母细胞型转变成菌丝型……有意义

§有伪膜、溃疡……有意义气管和支气管

§无症状、体征……意义不大

§出血、哮喘样发作……有意义胃肠道

§腹泻，数量>105CFU/ml尿道

§血尿，数量>105CFU/ml真菌定植第22页/共58页定植菌种白色念珠菌：无菌部位……有意义非无菌部位……综合判断热带念珠菌：80～100％定植为侵入性近平滑念珠菌血症：血管内装置感染克柔氏念珠菌、光滑球念珠菌等：有侵入性痰内曲霉菌：污染机会大，肺内曲霉菌病痰检阳性机会少（15％）真菌定植第23页/共58页宿主因素中性粒细胞<0.5×109，且持续10d以上体温>38℃或<36℃,且存在以下易感因素①60d内出现过中性粒细胞减少，且持续10d以上；②30d内使用过或现正使用强效免疫抑制剂；③侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病史；⑤存在移植物抗宿主病；⑥长期使用糖皮质激素（3周以上）。中华内科杂志2005；44：554第24页/共58页适合以下次要标准；持续发热超过96h，合理使用抗生素无效。下呼吸道感染：主要标准：CT出现以下任一征象：光晕征，新月形空气征，实变区空洞。次要征象：下呼吸道症状：咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难。鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学提示窦壁或临近部位骨质破坏。次要标准：上呼吸道症状，鼻溃疡和鼻粘膜结痂或鼻出血；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔中枢神经系统感染：主要标准：影像学提示从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎；颅内脓肿或梗死。次要标准：局灶性神经症状和体征；精神改变；脑膜刺激征；脑脊液生化学检查和细胞计数异常临床标准中华内科杂志2005；44：554第25页/共58页微生物学标准

痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌或新型隐球菌阳性；鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养真菌呈阳性；痰液或支气管肺泡灌洗液镜检或细胞学检查发现曲霉菌或隐球菌；支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液标本呈曲霉菌抗原阳性；血液呈隐球菌抗原阳性；无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌以外的其他真菌；未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母样菌阳性；未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；血培养呈酵母菌阳性；肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中无法培养出任何致病细菌中华内科杂志2005；44：554第26页/共58页临床确诊深部组织感染在无菌条件下取得的标本，镜下可见或影像学证据确凿，检获菌丝、球形体或培养阳性；脑脊液发现隐球菌或抗原反应呈阳性真菌血症血液真菌培养呈阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染中华内科杂志2005；44：554第27页/共58页临床诊断IFI至少符合1项宿主因素，且可能感染部位符合1项主要或2项次要临床标准，1项微生物学标准中华内科杂志2005；44：554第28页/共58页拟诊IFI至少符合1项宿主因素，1项微生物学标准，或可能感染部位符合1项主要或2项次要临床诊断标准中华内科杂志2005；44：554第29页/共58页侵袭性真菌感染生化指标G－试验－真菌(1,3-β-D-葡聚糖）GM-试验－检测曲霉菌（半乳甘露聚糖）第30页/共58页SummaryofBDGAssayMethodsFungitecGtestMKTachypleustridentatusAlkalineChromogenicKineticPachyman(Poriacocos)3.9pg/mL20pgβ-GlucanTest-WAKOLimuluspolyphemusDilutionandHeatingTurbidimetricKineticCM-Curdlan(Alcaligenesfaecalis)6pg/mL11pgTestkitsLysatePretreatmentMethodControlSensitivityCutoffFungitellLimuluspolyphemusAlkalineChromogenicKineticPachyman(Poriacocos)

60~120pg第31页/共58页侵袭性真菌感染的流行病学资料侵袭性真菌感染临床特征侵袭性真菌感染的临床诊断侵袭性真菌感染的早期经验性治疗侵袭性真菌感染的临床窗口期器官功能障碍患者药物选择第32页/共58页多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏感*除两性霉素B，敏感性测定均依据NCCLSM27-A方法；两性霉素B的数据也包括使用改良的M27-A方法。S：敏感；S-DD：剂量依赖性敏感；I：中度耐药；R：耐药。†根据最新血流分离株调查结果，10%-15%的光滑念珠菌对氟康唑耐药；46%-53%光滑念珠菌分离株和31%克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药。综合体外[和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降。念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性*比较55.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189第33页/共58页氟康唑组念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组6一项氟康唑预防ICU患者真菌感染前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究6.GarbinoJetal.IntensiveCareMed.2002;28(12):1708-1717.念珠菌感染发病率(％)n=103n=101（P<0.001）预防和经验治疗侵袭性念珠菌病的疗效第34页/共58页早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后

4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一项在4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果4死亡率(%)自首次血培养阳性开始计时P＝0.0009第35页/共58页全球SENTRY真菌耐药监测报告(2003)4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787研究内容:采用NCCLSI/CLSI平板扩散法监测真菌对抗真菌药的药敏结果研究期限：2003年参加单位：美洲、欧洲和拉丁美洲分离菌株：共计1548株菌株1397株酵母菌73株曲霉53株新型隐球菌25株其它真菌第36页/共58页大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性敏感率(％)全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对氟康唑和依曲康唑的敏感率4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)第37页/共58页大扶康对念珠菌保持强大的抗真菌活性抗真菌药北美（n＝784）欧洲（n＝336）拉丁美洲（n＝277）

MIC50MIC90MIC50MIC90MIC50MIC90氟康唑0.5160.5160.58伊曲康唑0.1210.1210.251伏立康唑0.0160.25≤0.0080.250.030.25两性霉素B1111114.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值≤0.125µ

g/mL；氟康唑MIC值≤8

µg/mL；伏立康唑和两性霉素B均为1µｇ/mL全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对4种不同抗真菌药的MIC50/MIC90(µg/ml)第38页/共58页预防和经验治疗侵袭性念珠菌病的疗效氟康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效与两性霉素B相当6中性粒细胞减少伴发热患者随机接受氟康唑或两性霉素B治疗研究(n=317)6.WinstonDJetal.AmJMed.2000;108(4);282-289.患者比例(%)P＝NS第39页/共58页美国感染性疾病协会(IDSA)念珠菌病实用治疗指南(2004年)

指出:3

侵袭性念珠菌病缺乏早期确诊工具有效预防和治疗(包括经验性治疗)可能挽救更多患者生命应根据体外药敏结果指导念珠菌病的治疗3.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189.预防和治疗侵袭性念珠菌病的原则第40页/共58页大扶康®(氟康唑)给药剂量与MIC的比值越大，临床治愈率越高第41页/共58页氟康唑可有效穿透各种感染组织6.Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.尿液唾液腹腔液脑脊液氟康唑在不同组织/体液中的浓度610×血浆水平血浆水平第42页/共58页TMIC/T

>60～70％-内酰胺类、碳青霉烯类大环内酯类Cmax:MIC>8～10或AUC:MIC>100⁃氨基糖苷类、氟喹诺酮类、二性霉素BAUC24:MIC>100万古霉素、氟康唑、阿奇霉素PK/PD参数第43页/共58页MPCMIC给药后时间血液或组织内药物浓注＞MPC疗效佳，无突变疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变突变窗第44页/共58页给药剂量与MIC的比值越大，临床治愈率越高8

8.JohnHRetal.ClinMicrobiolRev2001:643-658.9.CorneliusJCetal.AntimicrobAgentsChemother2005:3171-3177.氟康唑治疗32例念珠菌血症患者的研究结果显示9病人数第45页/共58页高剂量氟康唑治疗白色念珠菌感染患者的疗效

一项使用氟康唑对60例患者采取不同剂量的对照研究结果10百分比(%)(n=30)(n=30)10.WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620％第46页/共58页大扶康®(氟康唑)临床应用抗菌药物的基本原则：宜选用适当的给药方案、剂量和疗程第47页/共58页3.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189.IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的疗程3

侵袭性真菌感染念珠菌血症用药方案疗程及说明

非粒细胞缺乏患者成人氟康唑400-800mg/日静脉滴注或口服末次血培养阳性和临床症状及体征缓解后继续治疗14日儿童氟康唑6mg/kgq12h静脉滴注或口服临床症状和体征缓解，复查血培养阴性后继续治疗14－21日新生儿氟康唑5-12mg/kg/日静脉滴注临床症状和体征缓解，复查血培养阴性后继续治疗14－21日

粒细胞缺乏患者氟康唑6-12mg/kgmg/kg/日静脉滴注末次血培养阳性和临床症状及体征及中性粒细胞减少缓解后继续治疗14日第48页/共58页IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的疗程3

侵袭性真菌感染用药方案疗程及说明慢性播散性念珠菌病氟康唑6mg/kg/日持续3－6月，影像学病灶缓解或钙化眼内炎氟康唑6－12mg/kg/日静脉滴注或口服眼部手术后6－12周心内膜炎氟康唑6－12mg/kg/日静脉滴注或口服心瓣膜置换术后至少6周粘膜皮肤念珠菌病

口咽部氟康唑100－200mg/日口服临床症状好转后继续口服7－14天

食道氟康唑100－200mg/日静脉滴注或口服临床症状好转后继续治疗14－21天3.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189.第49页/共58页临床应用抗菌药物的基本原则中国卫生部深部真菌感染治疗原则12：抗真菌感染的疗程一般为6－12周或更长

12.中国卫生部抗菌药物临床应用指导原则（真菌）2004年第50页/共58页大扶康®(氟康唑)大扶康具有可靠的安全性第51页/共58页几种三唑类抗真菌药的主要不良反应氟康唑的总体不良反应发生率最低1313.GilbertDN主编。北京：中国医药科技出版社出版，2005。摘自《热病》-桑福德抗微生物治疗指南(第35版)氟康唑AST升高(20%)、恶心(3.7%)、头痛(1.9%)、皮疹(1.8%)、腹痛(1.7%)、呕吐(1.7%)、腹泻(1.5%)伏立康唑一过性30－60分的视觉障碍(约30%)，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹(20%)、严重肝脏毒性(