非甾体抗炎药研究进展课件

非甾体抗炎药研究进展nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结常用NSAIDs的评价

NSAIDs的药理作用解热镇痛抗炎NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等1860合成水杨酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性COX-2抑制剂NSAIDs的副作用上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它NSAIDs作用机理的研究还氧化酶理论的提出1971年，JonVane环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论还氧化酶同功酶的发现20世纪90年代初

Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991

Kujubuetal.,JBiolChem1991

O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶COX-2病理性酶诱导酶COX理论的新认识20世纪90年代末本世纪初

不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位－巨噬细胞－滑膜细胞－内皮细胞－软骨细胞－肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2

前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NSAIDs

根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想

SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布类药物的诞生COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用

COX-2具有促进组织修复作用

鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2ｍRNA特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合人与动物肾生来表达COX-1和-２新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2并参与肾发育COX－2表达增加 梗塞心肌的内皮和肌细胞 扩张心肌病纤维化的心肌细胞内皮细胞中防护血管损伤保护心肌敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化特发肺纤维化患者不表达COX－2（致纤维化）CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化COX－2COX－1

更新的COX概念胃粘膜损伤愈合肾功能的修复COX-1COX-2发炎疼痛发热 胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

发炎?

T细胞发育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念RA临床改善率(双盲)**(%)**ACR20%∆与celebrex100mg2/日，p<0.05*与安比，p<0.0542*∆35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*∆44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰剂研究７研究６RA患者(12周)

内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰剂4.0RA治疗对比(9个月)％二组疗效相当NEnglJMed2000,343:15200.40.5死亡0.10.4心梗1.40.6PUB(每100个病人年)4.52.1胃肠道副作用(每100个病人年)5.96.6其他6.56.3无效16.116.4因副作用28.529.3撤药率(n=4029,1g/d)(n=4047,50mg/d)萘普生Rofecoxib784例OA副反应(％)0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4心梗0.00.8上腹不适0.80.4纳差0.80.4恶心因副作用停药18.414.4化验异常1.93.9水肿5.15.4烧心12.16.9腹泻7.46.2恶心最常见的胃肠道症状7.48.9副鼻窦炎25.723.9上呼吸道感染最常见的30.430.9与药物相关的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)Celecoxib和栓塞Celecoxib减少PGI2有致栓塞倾向RP：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮SD:硬皮病+(肺栓)呼吸困难右右左趾溃疡右右左足紫凉痛表现2-5个月2天7天1天病前疗程400200-400200400剂量mg/dSLESDSLERP关节炎原疾病4321例ArthRheum2000,43:1891PltaTXA2PGIb2Plt聚集收缩血管抑制Plt聚集扩张血管SCOX-2I栓塞a激活的 b血管内皮细胞合成SCOX-2I致栓倾向COX-2与SCOX-2ICOX－2亦催化生理性PG形成随着对COX－2正常生理功能了解越多SCOX－2I的临床意义可能会改变临床评价SCOX－2I与NSAID的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异SCOX－2I的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状有栓塞危险者用SCOX－2I时，应给预防性阿司匹林不宜用NSAID的肾病者，不应作为SCOX－2I的治疗对象

ArthRheum2000.43:4-13对COX抑制剂的临床评价COX－1特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多小