再生障碍性贫血(新)

概念是一种多种病因引起的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓的原发性骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血，出血、感染综合征，部分患者对免疫抑制剂治疗有效。第一页，共44页。流行病学欧美：4.7-13.7/10万人口日本：14.7-24.0/10万人口中国：7.4/10万人口男、女无明显差异第二页，共44页。分重型（SAA）和非重型（NSAA）。国内曾将AA分为急性型（AAA）和慢性型（CAA）。后将AAA改称为重型再障—I型（SAA-I），将CAA进展成的急性型称为重型再障—II型（SAA-II）根据病情及预后第三页，共44页。按病因分类

先天性（遗传性）Fanconi(FA)贫血、家族性增生低下性贫血、胰腺功能不全性AA。后天性（获得性）继发性（诱因明确）原发性（诱因不明确）造血干细胞缺陷型造血微环境异常型免疫功能异常型第四页，共44页。病因（一）药物因素是最常见的发病因素

（二）化学毒物（三）电离辐射（四）病毒感染（五）免疫因素（六）遗传因素（七）其他因素第五页，共44页。发病机制

造血干（祖）细胞内在的缺陷(种子）包括量和质的异常。CD34+↓其CD34+具有自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力↓，对造血生长因子（HGFS）反应差。造血微环境缺陷（土壤）造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功第六页，共44页。发病机制免疫异常（虫子）骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR(T细胞抗原受体)比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-γTNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。第七页，共44页。临床表现

贫血、出血、感染根据症状发生的急缓、贫血的严重程度可分为:

1.重型再生障碍性贫血起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈进行性加重。

2.慢性再生障碍性贫血起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，感染及出血较轻。第八页，共44页。再生障碍性贫血临床表现：出血一例患者因再生障碍性贫血致血小板减少而牙龈出血第九页，共44页。第十页，共44页。实验室检查血象

SAA重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，RC<0.005，<15×109/L，WBC<2×109/L，N:<0.5×109/L，L↑，BPC<20×109/L。NSAA：全血细胞↓第十一页，共44页。外周三系减少，淋巴细胞比例升高第十二页，共44页。NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少第十三页，共44页。再障血象（低倍镜）全血细胞减少，L↑第十四页，共44页。实验室检查骨髓象

SAA：多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高NSAA：多部位增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红、巨减少，淋、网、浆细胞比例增高第十五页，共44页。SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低NSAA骨髓象：有核细胞增生减低第十六页，共44页。SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样第十七页，共44页。再障骨髓象（低倍镜）骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等第十八页，共44页。再障骨髓象（油镜）以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主第十九页，共44页。骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描

由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一、二次涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。

硫化（99m）锝或氯化（111）铟全身骨髓γ照相

可反映全身功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。

第二十页，共44页。正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检第二十一页，共44页。骨髓活检（低倍镜）造血组织明显减少第二十二页，共44页。骨髓活检（高倍镜）以脂肪细胞为主第二十三页，共44页。其他检查

造血祖细胞培养

不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶

活力增高，血清溶菌酶

活力减低。抗碱血红蛋白量

增多。染色体检查

除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。第二十四页，共44页。发病机制检查

CD4+细胞：CD8+细胞比值减少Th1：Th2型细胞比值增高CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+(T细胞抗原受体)

比例增高血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性第二十五页，共44页。诊断

AA诊断标准

全血细胞减少，R.C<0.01，L↑

一般无肝、脾肿大

骨髓多部位增生减低（<正常50%）或重度减低（<正常25%），造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚（活检见造血组织均匀减少）

除外引起全血细胞减少的其他疾病

第二十六页，共44页。AA分型诊断标准SAA-I（AAA）发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出血。血象具备下述三项中二项：R.C<15×109/L；N<0.5×109/L；BPC<20×109/L。骨髓增生广泛重度减低。如N：<0.2×109/L

则为极重型再障第二十七页，共44页。AA分型诊断标准NSAA（CAA）指达不到SAA-I型诊断标准的AASAA-II型NSAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达到SAA-I型的诊断标准。第二十八页，共44页。鉴别诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS-RA）Fanconi贫血（FA）又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征急性造血功能停滞急性白血病（AL）恶性组织细胞病第二十九页，共44页。鉴别诊断

PNH

1、相同点：①全血细胞↓②可呈骨髓增生低下③可无血红蛋白尿的发作

2、不同点：①典型者有血红蛋白尿发作史②溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、cof（蛇 毒因子溶血试验）、mclst（微量补体溶血敏感 试验）③外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞第三十页，共44页。鉴别诊断MDS-RA1、相同点：①全血细胞↓②网织红可↓

2、不同点：①病态造血②有核RBC糖原染色（+）③染色体核型异常第三十一页，共44页。鉴别诊断FA（Fanconianemia）

又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病

1、相同点：可全血细胞减少

2、不同点：①伴发育异常；皮肤色素沉着，骨骼畸形,器官发育不全。②可发现Fanconi基因第三十二页，共44页。鉴别诊断自身抗体介导的全血细胞减少包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少不同点：

①前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼 稚细胞有自身抗体②网织红不↓/↑③骨髓中易见到“红系造血岛”④T辅助细胞Ⅱ、CD5+

B细胞增多,血清 IL-4和IL-10增高⑤激素或丙球疗效较好第三十三页，共44页。鉴别诊断急性造血功能停滞1、相同点：与SAA-I相似2、不同点：

①常在溶血.感染或接触某些毒物时发生②骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞③积极支持治疗下,常于一个月内恢复第三十四页，共44页。鉴别诊断低增生性白血病1、相同点：全血细胞↓2、不同点：①骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）增多②染色体异常恶性组织细胞病1、相同点：全血细胞减少及其相应表现2、不同点：①非感染性高热②黄疸③骨髓中可找到异常组织细胞第三十五页，共44页。MDS-RA骨髓象红系等病态造血为主第三十六页，共44页。急性白血病骨髓象原始幼稚细胞增生第三十七页，共44页。恶性组织细胞病骨髓象可见异常组织细胞第三十八页，共44页。治疗支持治疗保护措施预防感染、防止出血、杜绝接触危险因素、心理护理对症治疗纠正贫血控制出血控制感染护肝治疗第三十九页，共44页。针对发病机制的治疗一、免疫治疗1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮试马：ALG10～15mg/(kg.d)×5天免：ALG3～5mg/(kg.d)×5天注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12～16小时，可与环胞素合成2、环胞素适应全部AA，6mg(kg.d)×1年注：使用时要个体化，及时调整剂量3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA第四十页，共44页。二促造血治疗雄激素——适用于全部AA司坦唑醇（康力龙）2mgtid.十一丙酸睾酮（安雄）40～80mgtid.达那唑0.2tid.丙酸睾丸酮100mg肌注qd.造血生长因素——适用全部AA，特别是SAA粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d促红细胞生成素（EPO）50～100u/(kg.d)造血干细胞移植<40岁，无