PCI围手术期抗栓治疗

PCI围手术期抗栓治疗的必要性PCI过程中使用球囊扩张血管病变，常使血管病变部位的内膜撕裂，斑块内容物尤其组织因子暴露于血液，激活凝血系统形成血栓；另外置入的支架是一种异物，支架金属表面的生物-血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。因此接受PCI的病人属于血栓高危人群，对这部分病人给予适当的抗栓治疗十分重要现在是1页\一共有51页\编辑于星期一

血栓的形成凝血因子与血小板联合是形成血栓的基础胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets现在是2页\一共有51页\编辑于星期一XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统

（接触性血栓途径）外源性凝血系统

（自身血栓途径）凝血模式XIIa血小板激活现在是3页\一共有51页\编辑于星期一SitesofAnti-ThromboticDrugsTissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombolytics现在是4页\一共有51页\编辑于星期一抗血小板治疗抗血小板治疗是心血管疾病治疗的基石之一，对冠状动脉疾病患者的治疗有着重要的影响，可以减少不良心血管事件的发生，尤其对减少PCI治疗围手术期缺血性并发症的发生有积极的作用，提高了治疗的成功率。阿斯匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂等。现在是5页\一共有51页\编辑于星期一阿司匹林阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶，因此阻断了血小板TXA2的合成，而发挥抗血小板作用，中等强度的抗血小板药物。评价PCI术中应用阿司匹林的早期研究旨在确定阿司匹林是否具有预防再狭窄的作用。尽管阿司匹林对预防再狭窄无效，但是这些研究表明阿司匹林具有预防近期缺血性并发症。现在是6页\一共有51页\编辑于星期一2007年ESCNSTE-ACS指南对阿司匹林的建议I IIa IIb III如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量160-325mg，长期维持剂量为75–100mgA2007年AHA/ACCNSTE-ACS指南对阿司匹林的建议I IIa IIb IIIA患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用现在是7页\一共有51页\编辑于星期一PCI术前

稳定冠心病患者，如术前没有长期服用，需要术前3小时负荷剂量给与口服300mg。术前规律服用阿司匹林（每天75-160mg），在PCI术前口服阿司匹林75-300mg。术前未规律服用阿司匹林的患者：PCI术前至少2小时（最好24小时前）给予阿司匹林300mg。若应用小剂量阿司匹林（75mg～100mg）至少应于术前24小时服药。现在是8页\一共有51页\编辑于星期一STEMI患者一旦确诊必须立即口服阿司匹林300mg。阿司匹林过敏，用噻吩吡啶类衍生物替代，或者术前应用糖蛋白GPⅡb/Ⅲa拮抗剂替代。阿司匹林绝对禁忌的患者，于PCI前6小时给与氯比格雷负荷剂量300mg，和/或PCI时应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。现在是9页\一共有51页\编辑于星期一PCI术后每日剂量300mg，植入裸金属支架患者至少1个月，雷帕霉素支架至少3个月，而紫杉醇涂层支架至少6个月。此后，每天口服75-160mg。对于NSTEMI患者与氯吡格雷合用时，为减少出血并发症，建议较低剂量长期服用。现在是10页\一共有51页\编辑于星期一噻吩吡啶类药物噻吩吡啶类药物能不可逆地抑制血小板ADP受体，从而阻断活化血小板释放的ADP所诱导的血小板聚集，并与阿斯匹林具有协同作用，联合应用较任何一种药物的单独应用可以更大程度地抑制血小板聚集。噻吩吡啶类药物和阿司匹林合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。药物有：氯吡格雷和噻氯匹啶现在是11页\一共有51页\编辑于星期一氯吡格雷显著降低NSTE-ACS患者的

死亡/心梗/卒中发生率NEJM2001;345:494CURE研究：

12,563例病人RRR20%,p<0.001氯吡格雷(9.3%)安慰剂(11.4%)死亡、心梗和卒中随访时间（月）0369120.00.020.040.060.04所有患者都接受阿司匹林做为标准治疗现在是12页\一共有51页\编辑于星期一50.00100200300400Daysoffollow-up12.6%8.8%P=0.002

N=2658Clopidogrel+ASA*Placebo+ASA*累积事件发生率*Inadditiontootherstandardtherapies.MehtaetalfortheCUREInvestigators.Lancet.2001;358:527-533.PCI-CURE：氯吡格雷显著降低PCI患者的

死亡/心梗/卒中发生率

31%RRR随访时间（天）现在是13页\一共有51页\编辑于星期一CREDO研究证实：BMS后使用氯吡格雷1年可

明显减少严重缺血事件的发生

27%RRRp=0.02氯吡格雷*安慰剂*#心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived氯吡格雷postPCIuptoday28051015SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

受益随着时间增加已接受良好治疗的病人现在是14页\一共有51页\编辑于星期一CLARITY研究结果

在包括溶栓和ASA标准治疗的基础上

氯吡格雷75mg可使STEMI患者30天临床事件*的风险相对降低20%

*

心血管事件/MI/再发缺血性事件导致紧急血运重建入组时间(天)终点事件发生率(%)051015051015202530标准治疗标准治疗+氯吡格雷75mg20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352()Sabatineetal.NEnglJMed2005;352:1179-1189现在是15页\一共有51页\编辑于星期一药物支架后应用氯吡格雷的长期临床效益DES+氯吡格雷>6个月(n=637)，：DES+氯吡格雷<6个月(n=579)Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)2.0%5.3%3.3%RRR62%（p=0.03)药物洗脱支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷裸金属支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷月死亡累计事件率现在是16页\一共有51页\编辑于星期一0.070.060.050.040.030.020.010246810121416180.0000.080.060.040.020246810121416180.00死亡/MI(%)TVR(%)随访(月)BMSBMSDESDESP=0.06P=0.02AB早期停用氯吡格雷后DES的死亡/MI增加BASKET-LATE随访(月)*TVR＝因再狭窄的靶血管血运重建J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8现在是17页\一共有51页\编辑于星期一ARMYDA-2

抗血小板治疗用于减少血管成形术中心肌损伤的研究AntiplateletTherapyforReductionofMYocardialDamageDuringAngioplastyStudy一个多中心，随机试验，用来评估在计划施行PCI术的病人中，使用更高的负荷剂量（600mg）氯吡格雷和常规负荷剂量（300mg）比较是否对手术结果有影响255例病例随机分组（600mg组：126；300mg组：129）主要研究终点：联合终点（心源性死亡，心梗和靶血管再通术TVR),心梗的定义是肌酸激酶－MB>3倍的正常值上限次要研究终点任何术后损伤标记物的增加:肌酸-MB,肌钙蛋白,肌红蛋白术后肌酸-MB,肌钙蛋白,肌红蛋白的峰值血管并发症(主要/次要出血,通路血管并发症，血小板减少症)ARMYDA-2Circulation.2005Mar6现在是18页\一共有51页\编辑于星期一

ARMYDA-2研究结论ARMYDA-2是第一个支持600mg氯吡格雷负荷剂量更佳的随机试验。氯吡格雷更高的剂量在防止缺血性并发症方面更有效。600mg负荷剂量氯吡格雷并没有带来更多的出血和血管性并发症。试验数据支持600mg氯吡格雷在计划施行PCI术的病人治疗前的常规使用。现在是19页\一共有51页\编辑于星期一2007年ESCNSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III

所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能BAA2007年AHA/ACCNSTE-ACS指南对氯吡格雷的建议I IIa IIb IIIBAA采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）

的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GPIIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年A现在是20页\一共有51页\编辑于星期一2007年AHA/ACCNSTE-ACS指南对支架患者的建议I IIa IIb III置入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75~162mg.氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。BB现在是21页\一共有51页\编辑于星期一PCI术前稳定性冠心病：鉴于目前绝大多数进行PCI的患者最终可能均植入了支架，因此，所有计划行PCI的患者均应该尽早开始在阿司匹林基础上应用氯吡格雷75mg/日。NSTEMI患者：不论是否决定进行PCI治疗，均应立即给予300mg氯吡格雷负荷剂量。CURE、PCI-CURE和CREDO研究（300mg负荷剂量＋75mg/日）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是对需要进行CABG手术的患者，可能获益超过风险。现在是22页\一共有51页\编辑于星期一STEMI患者：CLARITY（负荷剂量300mg）和COMMIT/CCS-2（无负荷剂量，75mg每天一次）研究均显示阿司匹林氯吡格雷比单用阿司匹林更加有效。PCI-CLARITY研究，证实即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%。PCI-CLARITY研究，氯吡格雷负荷剂量预处理能显著降低STEMI患者PCI术前和术后的心血管死亡及缺血事件的发生，并且没有显著出血危险的增加。现在是23页\一共有51页\编辑于星期一给药时间：应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。Armyda2

研究：PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450~600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg。现在是24页\一共有51页\编辑于星期一PCI术后对PCI术后的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）。CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。氯吡格雷的用药时间与病变特点、介入治疗方法和植入支架的种类有关。现在是25页\一共有51页\编辑于星期一其他抗血小板药物

没有证据支持ACS患者急性期可应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或二者可以联合治疗。选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑、双嘧达莫等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用很小。现在是26页\一共有51页\编辑于星期一新一代的噻吩吡啶类衍生物Prasugrel（CS-747）作为新一代的噻吩吡啶类衍生物，通过不可逆性的阻滞P2Yl2受体发挥抗血小板聚集作用，较氯吡格雷能更迅速、有效、持久地抑制血小板聚集 。另外还有AZD6140、Cangrelor等在做大规模临床试验，对接受冠脉介入治疗的患者可能会更为有利。现在是27页\一共有51页\编辑于星期一GPⅡb/Ⅲa拮抗剂纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，成为血小板聚集的“共同最后通路”，目前有较多临床试验证据的三种静脉制剂：阿昔单抗（abciximab）、埃替非巴肽和替罗非班。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要副作用是出血和血小板减少症，通常停药或输注血小板后可缓解。

现在是28页\一共有51页\编辑于星期一GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是目前最强的抗血小板药物，根据现有的证据GPⅡb/Ⅲa拮抗剂适用于UA/NSTEACS患者或有其他临床高危因素的患者。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。现在是29页\一共有51页\编辑于星期一GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，使用中注意减少出血，对老年＞７０岁，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂不能长时间与普通肝素合用，与ＬＭＷＨ合用，尽量缩短应用时间，注意监测肾功能。冠脉内注射方法有明显的效果，值得进一步研究。现在是30页\一共有51页\编辑于星期一冠脉内支架和抗栓治疗–冠脉治疗的早期快速作用研究2IntracoronaryStentingandAntithromboticRegimen–RapidEarlyActionforcoronaryTreatment2研究目的：评价对行PCI术的非ST段抬高ACS患者，在600mg氯吡格雷预治疗的基础上，阿昔单抗是否有治疗利益研究设计多中心随机双盲安慰剂对照研究，入组2022名行PCI术的非ST段抬高的ACS病例(平均年龄66岁）研究终点主要终点：30天内的复合终点（死亡，心梗和急性靶血管重建UTVR)次要终点：入院期间主要次要出血率ISAR–REACT2JAMA.2006;295:1531-1538现在是31页\一共有51页\编辑于星期一ISAR–REACT2:30天结果时间（天）临床终点发生率(%)051015051015202530安慰剂阿昔单抗AdnanK,etal.JAMA.April5，2006;1531-1538LongrankP＝0.0311.5%8.6%50000现在是32页\一共有51页\编辑于星期一ISAR–REACT2:30天结果时间（天）临床终点发生率(%)051015051015202530安慰剂阿昔单抗AdnanK,etal.JAMA.April5，2006;1531-1538肌钙蛋白>0.03ug/LLongrankP＝0.02肌钙蛋白<0.03ug/LLongrankP＝0.98现在是33页\一共有51页\编辑于星期一对于600mg氯吡格雷预治疗后施行PCI术的非ST段抬高的ACS患者，阿昔单抗能降低病人术后不良事件的发生风险阿昔单抗的疗效主要表现在肌钙蛋白水平升高的患者中无肌钙蛋白升高患者中阿昔单抗无效：可能的解释是在稳定的ACS病人中，600mg氯吡格雷已为行PCI的患者提供了足够的血小板抑制作用。ISAR–REACT2结论现在是34页\一共有51页\编辑于星期一针对STEMI针对STEMIGPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI患者中的使用是有争议的。接受PCI的STEMI患者，应早期应用阿昔单抗，能降低6个月后的死亡率和靶血管血运重建。而替罗非班或埃替非巴肽在STEMI患者的研究资料有限。PCI术后如术中应用GPIIb/IIIa拮抗剂，一般在术后继续应用一段时间，阿昔单抗一般术后应用12小时，而埃替非巴肽为16小时，替罗非班为24-36小时。现在是35页\一共有51页\编辑于星期一抗凝治疗普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）直接凝血酶抑制剂（DTI)水蛭素、bivalirudin和argatroban维生k拮抗剂新型抗凝药物：Xa抑制剂（璜达肝癸钠）现在是36页\一共有51页\编辑于星期一普通肝素术中UFH是PCI术中最常用的抗凝剂，由于需要达到的抗凝水平超过aPTT测量范围，在导管室测定ACT来监测PCI术中肝素的剂量。根据体重调节，不合用GPIIb/IIIa抑制剂时100U/kg，合用GPIIb/IIIa抑制剂时50-60U/kg。但推荐根据ACT来决定肝素用量，尤其是手术时间延长，需要术中追加肝素时。现在是37页\一共有51页\编辑于星期一术后随机研究表明，延长肝素用药时间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，简单病变、无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素。尤其是已经合用GPIIb/IIIa抑制剂的患者。UFH使用方便、易于监测、价格低廉，出现并发症时容易处理，正是由于这些原因使其在抗凝治疗中的地位无法动摇。目前UFH依然是冠脉介入术中首选的抗凝药物。现在是38页\一共有51页\编辑于星期一低分子肝素多项研究(FRISC、FRIC、TIMI11B、FRAXIS、FRISCⅡ、ESSENCE)证实了低分子肝素(LMWH)的疗效和安全性。TIMI11B和ESSENCE研究显示依诺肝素略优于普通肝素。FRIC和FRAXIS研究显示，达肝素和那屈肝与普通肝素的疗效与安全类似。GRACE研究中21,287例NSTEMI和不稳定型心绞痛患者接受LMWH或UFH治疗。结果显示，在未使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的患者中，LMWH比普通肝素更能显著降低死亡率。现在是39页\一共有51页\编辑于星期一稳定型心绞痛：对于稳定型心绞痛的患者，没有关于PCI术中应用LMWH的证据。NSTE-ACS：有大量研究证实了NSTEACS患者应用LMWH与普通肝素的比较，许多NSTEACS患者接受PCI，LMWH逐渐取代了UFH，但PCI术中监测LMWH的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量LMWH的方案。现在是40页\一共有51页\编辑于星期一对于PCI前接受LMWH的患者，建议额外抗凝治疗应根据最后一次使用LMWH的时间。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8h，建议不再追加抗凝治疗。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间在8～12h之间，建议在PCI开始时静脉注射肝素0.3mg/kg,也可以补充普通肝素。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间>12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。现在是41页\一共有51页\编辑于星期一SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57%。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。2005年美国心脏协会指南已将在“LMWH作为UFH的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的PCI治疗”作为Ⅱa类适应证。现在是42页\一共有51页\编辑于星期一PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。STEMI：HARTⅡ研究以及最新EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH与UFH比较辅助溶栓治疗后冠脉血管开通和远期心血管事件均优于普通肝素，而严重出血没有明显增加。现在是43页\一共有51页\编辑于星期一直接凝血酶抑制剂（DTI)

直接凝血酶抑制剂(DTI)能够直接抑制Ⅱa，在PCI术中应用的DTI主要为比伐卢定(bivalirudin)和阿加曲班(argatroban)。在BAT研究中，4,312例不稳定心绞痛或心梗后需要PCI治疗的患者随机分组，PCI术中分别接受比伐卢定和UFH抗凝治疗。显示，比伐卢定使患者PCI后7日内联合终点（死亡/心梗/再血管化）发生风险相对下降22%，同时明显降低严重出血并发症，相对风险下降69%。在心梗后患者的亚组分析中也得到了相似的结果。其结果说明比伐卢定在抗凝效果和预防出血上均优于UFH。现在是44页\一共有51页\编辑于星期一REPLACE-2临床试验结果发现比伐卢定组患者的主要终点事件发生率为9.2％，低于UFH联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合治疗的患者（10％）；同时研究发现比伐卢定组患者的出血事件（包括严重出血和轻度出血事件）明显减少（2.4％vs.7.1％，P