药物化学抗肿瘤药专家讲座

第七章抗肿瘤药品

AntineoplasticAgents药品化学教研室：李洪娟TEL:6913406药物化学抗肿瘤药专家讲座第1页严重威胁人类健康常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引发死亡率是第二位，仅次于心脑血管疾病。恶性肿瘤药物化学抗肿瘤药专家讲座第2页药物化学抗肿瘤药专家讲座第3页引发肿瘤原因生物因素物理因素化学因素电离辐射、热辐射、机械刺激病毒、细菌、霉菌多环芳烃、亚硝胺类、其它（黄曲霉素、奶油黄、染料等）药物化学抗肿瘤药专家讲座第4页

利用化学药品杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化一个治疗方式，是一个全身性治疗伎俩。肿瘤治疗方法手术、放射、药品（化学治疗）不过很大程度上仍以化学治疗为主。

药物化学抗肿瘤药专家讲座第5页抗肿瘤药介绍始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药品→联适用药保守治疗→根治治疗药物化学抗肿瘤药专家讲座第6页抗肿瘤药分类-靶点

直接作用于DNA：烷化剂、金属铂络合物、抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物干扰DNA合成药品：抗代谢物抗有丝分裂药品：一些天然活性成份基于肿瘤信号传导机制药品：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂药物化学抗肿瘤药专家讲座第7页生物烷化剂

抗代谢物抗肿瘤抗生素天然抗肿瘤药品新靶点药品

抗肿瘤药分类--作用机制和起源药物化学抗肿瘤药专家讲座第8页学习内容第一节生物烷化剂第二节抗代谢药品第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物第五节肿瘤治疗新靶点及其药品

药物化学抗肿瘤药专家讲座第9页第一节

生物烷化剂

BioalkylatingAgents药物化学抗肿瘤药专家讲座第10页在体内能形成缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基团化合物

生物烷化剂定义

进而与生物大分子（如DNA、RNA或一些主要酶类）中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲电性共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。药物化学抗肿瘤药专家讲座第11页属于细胞毒类药品

—选择性差，对增生较快正常细胞，一样产生抑制作用

—如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞

副作用大，产生许多严重副反应

—如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；同时易产生耐药性。毒副反应

药物化学抗肿瘤药专家讲座第12页烷化剂分类-按化学结构氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯类芥氮塞替派白消安卡莫司汀药物化学抗肿瘤药专家讲座第13页芥子气

糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引发局部炎症，吸收后能造成全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。(一)氮芥类氮芥

强烷化剂，对肿瘤细胞杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。药物化学抗肿瘤药专家讲座第14页氮芥类药品结构特点和分类R能够为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药品吸收、分布等药代动力学性质，提升选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。抗肿瘤活性功效基依据载体结构不一样：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥药物化学抗肿瘤药专家讲座第15页氮芥类药品作用机制一、烷基化为亲电性强烷化剂；二、与细胞成份亲核中心起烷化作用。药物化学抗肿瘤药专家讲座第16页盐酸氮芥

（ChlormethineHydrochloride）药物化学抗肿瘤药专家讲座第17页1、结构和化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride药物化学抗肿瘤药专家讲座第18页2、发觉-芥子气

起源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用–因为对人毒性太大，不可能作为药用药物化学抗肿瘤药专家讲座第19页水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上水溶液将水解而失活水溶液pH为3-5，注射剂pH必须保持3.0-5.03、理化性质---稳定性药物化学抗肿瘤药专家讲座第20页载体部分（本品为甲基）烷基化部分（双-β-氯乙氨基）4、结构特点载体部分烷基化部分药物化学抗肿瘤药专家讲座第21页氮原子碱性较强–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性强烷化剂极易与细胞成份亲核中心起烷化作用脂肪氮芥药物化学抗肿瘤药专家讲座第22页5、脂肪氮芥烷基化历程

生理pH7.4时，脂肪氮芥β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心浓度，强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。慢快快慢药物化学抗肿瘤药专家讲座第23页主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差,毒性大–（尤其是对造血器官）6、用途药物化学抗肿瘤药专家讲座第24页将氮原子R基进行变换，如用芳香环取代脂肪烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，作用机制也发生了改变7、结构改造其烷化历程普通是单分子亲核取代反应SN1反应速度取决于烷化剂浓度。药物化学抗肿瘤药专家讲座第25页苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病首选药品临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性很好溶肉瘤素(美法仑)注射给药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效很好药物化学抗肿瘤药专家讲座第26页甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低盐酸氧氮芥毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低药物化学抗肿瘤药专家讲座第27页药物化学抗肿瘤药专家讲座第28页环磷酰胺

（Cyclophosphamide,癌得星）癌得星（Endoxan，Cytoxan)药物化学抗肿瘤药专家讲座第29页P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物（N,N-

bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate1、结构和化学名药物化学抗肿瘤药专家讲座第30页在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯2、结构特点药物化学抗肿瘤药专家讲座第31页3、发觉--增加选择性前药肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织含磷酰氨基前体药品–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥发挥作用药物化学抗肿瘤药专家讲座第32页吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低氮原子亲核性降低,氯原子烷基化能力降低，使毒性降低该构想在一定程度上得到了证实环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用但研究表明，其在体内活化部位是肝而不是肿瘤组织发觉--降低毒性—前药药物化学抗肿瘤药专家讲座第33页4、代谢路径酶氧化酶氧化酶氧化非酶促非酶水解非酶水解药物化学抗肿瘤药专家讲座第34页含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末失去结晶水液化5、理化性质--结晶水药物化学抗肿瘤药专家讲座第35页水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解理化性质---稳定性OHOH药物化学抗肿瘤药专家讲座第36页抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛相关。6、临床作用药物化学抗肿瘤药专家讲座第37页7、合成药物化学抗肿瘤药专家讲座第38页8、类似药品

单氯乙基环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等毒性小环磷酰胺注射液药物化学抗肿瘤药专家讲座第39页药物化学抗肿瘤药专家讲座第40页二、乙撑亚胺类塞替派（Thiotepa）又名：Tiophosphoramide药物化学抗肿瘤药专家讲座第41页1、发觉氮芥类药品体内转变为乙撑亚胺中间体发挥烷基化作用合成了直接含有活性乙撑亚胺基团化合物氮原子上用吸电子基团取代,降低乙撑亚胺基团反应性,降低毒性药物化学抗肿瘤药专家讲座第42页体积较大硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定2、理化性质药物化学抗肿瘤药专家讲座第43页不能口服胃肠道吸收较差,需静脉注射给药进入体内快速分布到全身P450代谢生成替派，有活性；3、吸收和代谢塞替派（Thiotepa）替派（Tepa）药物化学抗肿瘤药专家讲座第44页治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌是治疗膀胱癌首选药，可直接注入膀胱4、临床作用药物化学抗肿瘤药专家讲座第45页药物化学抗肿瘤药专家讲座第46页三、亚硝基脲类卡莫司汀（Carmustine）又名：卡氮芥，BCBU药物化学抗肿瘤药专家讲座第47页

1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲N,N’-bis-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea1、结构和化学名药物化学抗肿瘤药专家讲座第48页2、亚硝基脲类药品结构特征含有β－氯乙基亚硝基脲结构单元药物化学抗肿瘤药专家讲座第49页广谱抗肿瘤活性β－氯乙基含有较强亲脂性，易透过血脑屏障适合用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗3、临床作用药物化学抗肿瘤药专家讲座第50页N-亚硝基存在

连有亚硝基氮原子与相邻羰基之间键变得不稳定

4、作用机制生理pH下易发生分解

生成亲核性试剂与DNA组分产生烷基化

药物化学抗肿瘤药专家讲座第51页亚硝基存在，决定其化学稳定性酸碱溶液中相当不稳定分解放出氮气和二氧化碳；5、理化性质药物化学抗肿瘤药专家讲座第52页主要为迟发性和累积性骨髓抑制6、副作用药物化学抗肿瘤药专家讲座第53页洛莫司汀Lomustine司莫司汀Semustine7、同类药品对脑瘤疗效不及卡莫司汀疗效优于卡莫司汀、洛莫司汀，毒性较低药物化学抗肿瘤药专家讲座第54页7、亚硝基脲类药品合成药物化学抗肿瘤药专家讲座第55页含糖载体亚硝基脲类药品糖载体使水溶性增加，对胰小岛细胞癌有独特疗效活性与链佐星相同但毒副作用更小，尤其是对骨髓抑制副作用更小链佐星氯脲霉素药物化学抗肿瘤药专家讲座第56页药物化学抗肿瘤药专家讲座第57页四、磺酸酯sulfonate白消安（Busulfan）又名：马利兰药物化学抗肿瘤药专家讲座第58页1，4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanedioldimethanesulfonateesters白消安（Busulfan）1、结构和化学名白消安药物化学抗肿瘤药专家讲座第59页2、烷化作用实质烷化剂和生物大分子反应：亲核性取代反应烷化剂有很好离去基团，与生物大分子发生SN2反应或按SN1烷基化凡是含有这类结构有机化合物均可能成为烷化剂磺酸酯即属于这类非氮芥类烷化剂药物化学抗肿瘤药专家讲座第60页3、发觉在有机合成烷基化反应中，认识到甲磺酸酯基存在，能够使C-O键之间变得活泼，成为有用烷基化试剂基于这一点认识，在氮芥类药品发觉后，人们就开始研究磺酸酯类药品1-8个亚甲基双甲磺酸酯含有抗肿瘤活性，可成为双功效烷化剂，活性最强为4个次甲基化合物Busulfan。药物化学抗肿瘤药专家讲座第61页4、Busulfan作用机制双功效基烷化剂甲磺酸酯基是很好离去基团，C-O键断裂，进行烷基化细胞内各种成份DNA分子中鸟嘌呤核苷酸N7烷基化也能够和氨基酸及蛋白