单基因病-单基因遗传方式

目录概述：基本概念和研究方法第一节单基因遗传方式一、常染色体显性遗传病二、常染色体隐性遗传病三、X-连锁显性遗传病四、X-连锁隐性遗传病五、Y-连锁遗传第二节影响单基因遗传病发病的几个因素本章节重点单基因病的概念系谱常用符号各种单基因病的系谱特征AD各种类型的特征影响单基因病发病风险的几个因素单基因病发病风险的估计单基因遗传病简称单基因病(Monogenicdisease;SingleGeneDisease)指单一基突变引起的疾病。符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。第一节单基因遗传病的遗传方式

遗传方式

常染色体显性常染色体隐性

褐色虹膜蓝色虹膜长睫毛短睫毛有耳垂无耳垂湿耳垢干耳垢有掖臭无掖臭有中指毛无中指毛钩鼻尖直鼻能卷舌不能卷舌顶发旋顺时针顶发旋逆时针一些人类单基因遗传性状性状名称SingleGeneDisorderAutosomaldominantdiseases(AD)

Autosomalrecessivediseases(AR)X-linkeddominantdiseases(XD)

X-linkedrecessivediseases(XR)

Y-linkeddiseases根据基因所在染色体的不同分常染色体和性染色体；根据基因性质分显性和隐性：AutosomalDominantInheritanceAutosomalRecessiveInheritanceX-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritanceMitochondrialInheritance1422016613

8469854856601517417654

2004.02.222007.06.04

/entrez/Omim/mimstats.html单基因遗传孟德尔遗传(Mendelianinheritance)

一、常染色体显性遗传

一种遗传性状或者遗传病的有关基因位于常染色体上，其性质是显性，这种遗传方式称为常染色体显性遗传(AutosomalDominantInheritance；AD)。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。据估计，此类遗传病或者异常性状已达3711种。Aaaa常染色体显性遗传病的系谱特征亲代×配子1:1子代常染色体显性遗传病的系谱特征1.患者双亲之一为患者，且一般为杂合子。2.患者的同胞中有1/2的发病风险，男女患病几率相等。3.连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。4.双亲无病时，子女一般不会发病。除非发生新的基因突变。亲代×配子1:1子代常染色体显性遗传病举例家族性高胆固醇血症急性间歇性卟啉症成骨不全神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉Α珠蛋白生成障碍性贫血肌强直性营养不良常染色体显性遗传病的类型从性显性遗传完全显性遗传半显性遗传共显性遗传不规则显性遗传延迟显性遗传1完全显性遗传凡是致病基因处于杂合状态(Aa)时，表现出像纯合子一样的显性性状或者遗传病，称为完全显现(CompleteDominance)。例如短指症(Brachydactyly)。例如：短指症短指一短指家系短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解CompleteDominance112ⅠⅡⅢ1234SyndactylytypeⅠ

(MIM185900)并指I型

患者的结肠壁上许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。例二家族性多发性结肠息肉症ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱2、不完全显性遗传一些单基因性状或疾病，杂合体(Aa)的表型介于纯合体显性(AA)和纯合体隐性(aa)之间。说明正常的隐形基因对显性性状的表达起一定的抑制作用。这种遗传方式称为不完全显性遗传(IncompleteDominance)半显性(Semi-dominance)。不完全显性遗传(semidominance)杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。显性纯合子杂合子隐性纯合子

AAAaaa

病情重病情轻正常例：PTC尝味能力PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1/4、1/2和1/4。PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强Tt：尝味能力较弱tt：味盲者软骨发育不全症杂合体患者(Aa)在出生时表现出体态异常：四肢粗短、躯干相对较长、垂手不过髋关节；手指短粗，各指平齐；前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前凸；腰椎明显前凸、臀部后凸、下肢常向内湾。上述症状是由于骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响骨的增长所至。而本病的纯合体患儿(AA)病情严重，多死于胎儿期或新生儿期。杂合子患者病情比显性纯合子患者轻12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)3、不规则显性一般来说带有显性基因的个体理应发病，但是事实上并非完全如此，有些杂合子(Aa)并不发病。这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状，失去显性特点而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性(Irregulardominance)。仍有1/2的几率传递给后代。IrregularDominance

123ⅠⅡⅢⅣ12312312PolydactylypostaxialⅠ(MIM174200)

轴后型轴前型例如：蜘蛛样指趾综合征Marfansyndrome主动脉畸形意大利著名小提琴家帕格尼尼，虽然大家未见过其身影，但据资料推测，他的手指特长(蜘蛛指)，故他所作之曲，后人难于演奏。奥运会排球队队员海曼（Flo

Hyman）,死于马方综合征中的主动脉瘤破裂

《三国志》中对天生异相的蜀主刘备的描述是：“身长七尺五寸，垂手下膝，顾自见其耳。”骨骼系統胸腔骨骼異常：胸骨突出或凹陷（雞胸或漏斗胸）

Pectusexcavatumthatrequiressurgeryorpectuscarinatum上下半身比例縮減（<0.85／成年及年長之兒童）、展臂長與身高之比值過高（>1.05）不规则显性外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。完全外显(completepenetrance)：有致病基因的个体100％表现出相应的病理表型。不完全外显(incompletepenetrance)：有致病基因的个体没有100％表现出相应的病理表型。123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)表现度和外显率表现度(expressivity)：致病基因的表达程度。外显率(penetrance)：某一显性基因（杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。区别：表现度要说明的是在致病基因都表达的前提下表达的程度不同。外显率阐明基因表达与否。遗传背景（geneticbackground)：指除某一性状或者疾病的基因以外的个体的全部基因。修饰基因(ModifierGene)：指本身没有表型效应，但是可以对主基因发生影响，使主基因的表型效应完全表现，或者削弱主基因的表型效应，从而出现各种表现度和不完全的外显率。修饰基因有减弱基因和增强基因。遗传背景与修饰基因4、共显性遗传一对等位基因彼此之间没有显隐性的区别，不存在隐性状态，在杂合状态时两个基因都能够表达，分别独立产生基因产物这种遗传方式称为共显性(Co-dominance)。ABO血型、人类组织相容性抗原(HumanleucocyteAntigen,HLA)就是这种遗传方式的典型实例。双亲和子女之间ABO血型的遗传关系

双亲的血型子女中可能的血型子女中不可能的血型A×AA，OB，ABA×OA，OB，ABA×BA，B，AB，O----A×ABA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，B，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB5、延迟显性有些显性遗传病并非出生后就表现出来，而是到较晚的时期才出现症状，这种情况称为延迟显性(DelayedDominance)。慢性进行性舞蹈症(Huntington’sChorea)

就是典型的例子。DelayedDominance

12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntingtonchorea(MIM143100)行走、坐立、穿衣、握笔等动作发生障碍，面部有皱额、弄眉、眨眼、伸舌等奇异表情，严重的病例可有语言、咀嚼及吞咽困难。舞蹈样动作，在注意力集中或情绪激动时加重，入睡后消失。

6、从性遗传（sex-conditionedinheritance）

位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发AD发病风险率计算：等位基因中某一基因传递的概率为：1/2二、常染色体隐性遗传病常染色体隐性(autosomalrecessive，AR)遗传病：致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。AA×aaAa

正常人白化病患者表型正常的致病基因携带者Aa×

AaAAAaaa

1：2：1

两个致病基因携带者婚配

从上面结果中我们可以看出一下两个问题：子代中有¼

的正常人；¼

为患者；½

的为携带者。2.在表型正常的同胞中有2/3

的为致病基因携带者。AR遗传的典型系谱常染色体隐性遗传病的系谱特征亲代×配子1:1：1：1子代1.病人的双亲表型正常，但都是携带者。2.患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。3.系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。4.近亲结婚可使发病风险明显增加。常染色体隐性遗传病举例镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型常染色体隐性遗传病

白化病是常见的一种AR遗传病由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍，从而引起白化症状。近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者

临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

苯丙酮尿症DiagnosisofPKU(苯丙酮尿症):其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量Prevention食物预防终止妊娠婴儿黑蒙性痴呆（AR）本病征是常染色体隐性遗传，由于氨基己糖酶或神经鞘脂类活性因子蛋白(sphingolipidactivatorprotein)缺乏，而使GM2神经节苷脂和有联系的鞘糖脂沉积，使脑发生退行性变。起病于1～4岁，突然出现严重惊厥，常呈肌阵挛性或无动作发作，运动和智力发育落后，视力减退，肌张力减低，共济失调，视网膜萎缩，黄斑变性，视神经萎缩而渐致全盲，患儿之肌阵挛发作用抗惊厥药物往往无效，常有脑小畸形，出现手足徐动，瘫痪，握持反射和颈肢反射已属晚期。例如：婴儿黑朦性痴呆患者眼底病变AR分析时应注意的两个问题临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高近亲结婚明显提高AR病的发病风险只生一个孩子的情况当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中（不完全确认）；只有当这个孩子是患者时才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却100%的发病。几个有关常染色体隐性遗传的问题

(1)为什么会出现偏倚？A

两个孩子都没有病的概率：3/4×3/4=9/16（不会就诊）B

第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/4×1/4=3/16C

第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：3/4×1/4=3/16D

两个孩子都患病的概率：1/4×1/4=1/16

将B、C、D三项相加得到7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR的比例就接近1/2。只生两个孩子时有以下几种的情况¼

的正常人；

¼

为患者；½

的为携带者不完全确认的校正：先证者法

c=Σa(r-1)/Σa(s-1)a表示先证者人数r代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数s代表同胞人数c校正后的实际发病率a表示先证者人数r代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数s代表同胞人数c校正后的实际发病率c=Σa(r-1)/Σa(s-1)sraa(r-1)a(s-1)总计231411312简单发病率统计：14/23c=3/12=1/4，符合AR病的复发风险比例(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高？群体中致病基因的频率非常低，约为0.01~0.001，群体中携带者的频率为仅为0.02~0.002，即1/50~1/500。亲缘系数一级亲属：父母、子女、同