质量标准的书写和起草说明技术要求讲稿

质量标准的书写和起草说明技术要求讲稿第1页，课件共52页，创作于2023年2月提纲

一、制订“技术要求”背景二、性状三、鉴别（略）四、检查五、浸出物六、含量测定第2页，课件共52页，创作于2023年2月一、制订技术要求背景

“壮观景象”是喜是忧——我国中成药年产量30万吨品种、规格近8000种

我省为中药产业强省，全省400多家医药企业中有很大的一部分是中药企业

第3页，课件共52页，创作于2023年2月中药质量控制模式——化学药品质量控制模式

问题：以单一化学成分分析的观点与中医理论的整体观念不相符眼前难题：品种繁多、成分复杂、研究基础薄弱等

第4页，课件共52页，创作于2023年2月

最少有四个业务部门主管：

各自对国家标准的要求不一致、不统一，造成不同类型的国家标准五花八门

国家药典会新药审评中心中保办中检所国家中药标准管理问题第5页，课件共52页，创作于2023年2月2006年国家大环境中药界对“创新”的呼吁声不绝于耳

落实建设中医药强省的行动：以标准化推动广东中药产业化的发展（3个500种）

对我们的要求：在创新体系中对中成药国家标准进行提高

第6页，课件共52页，创作于2023年2月GDIDC口号:做一流药检所业务架构上：

对内－按方法学分类

对外－质量标准复核者（标准的标准）

中检所《中药质量标准实验复核的技术要求》（武汉会议）药典会《国家药品标准提高工作复核检验的技术要求》（昆明会议）

结合我省的实际情况制订“中成药国家标准提高指导原则和技术要求”第7页，课件共52页，创作于2023年2月技术支撑“广州市名优中成药质量标准提高示范性研究”（已得到广州市科技局立项，得到20万元资金资助)

“中药安全性和质量控制系列项目示范性研究”（即将申报广州市科技局立项）“广东中药现代质量控制研究”（刚刚获得省科技厅立项）第8页，课件共52页，创作于2023年2月《提高中成药国家标准

理论与实践》系统阐述国内外中成药（植物药）质量控制理论，详释质量标准制订的技术要求和规范，对试点实例进行总结并写出体会，是一本理论与实践相结合的专著，可作为这次行动的重点参考书。第9页，课件共52页，创作于2023年2月《提高中成药国家标准

理论与实践》目录（简介）第一篇总论

第二篇制订中成药质量标准的技术要求和指导原则第一章质量标准前部分第二章质量标准主要部分第三章质量标准后部分第四章质量标准分析方法验证

第三篇常用检验方法与检测技术第四篇提高中成药国家质量标准实例第10页，课件共52页，创作于2023年2月讲述技术要求标准制订（及起草说明）：肖、莫标准验证：欧复核受理：林标准复核：赖

第11页，课件共52页，创作于2023年2月二、性状

性状项内容应依次描述药品的颜色、外观形状、气味。颜色和外观形状的描述与气味的描述用分号分开。复合颜色的描述则以辅色在前主色在后，如：“黄棕色”即以棕色为主黄色为辅。

第12页，课件共52页，创作于2023年2月对颜色描述应尽可能范围宽一点，最好结合生产工艺过程。药检所对颜色出具不合格报告是一件很难耐的事。第13页，课件共52页，创作于2023年2月例色板第14页，课件共52页，创作于2023年2月经提取后制成的丸剂应归属于浓缩丸。小蜜丸中超过0.5g者应改为大蜜丸。包衣片应先说明包衣材料，再描述片心的颜色。胶囊剂品种则应先说明为硬胶囊还是软胶囊（或胶丸），再描述内容物的性状。外用药和毒性药不要求描述味。

第15页，课件共52页，创作于2023年2月例糖衣片与薄膜衣片并列本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕黄色；气特异，味涩、微苦。（益心酮片）例本品为硬胶囊，内容物为深棕色的颗粒和粉末，味辛、微苦。（养血生发胶囊）

第16页，课件共52页，创作于2023年2月三、鉴别（略）

第17页，课件共52页，创作于2023年2月四、检查

中成药的检查一般包括下列几方面的内容：1、理化性质检查：熔点、折光率；2、制剂通则检查：水分、重量差异、崩解度等；3、杂质或有毒物质限量检查：灰分、酸不溶性灰分；4、有害污染物和残留物的检查；重金属、砷盐农药残留、微生物及其代谢产物等的限量检查。

第18页，课件共52页，创作于2023年2月书写顺序依次为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、水分、折光率、炽灼残渣、重金属、砷盐、装量差异或重量差异、溶散时限、有机溶剂残留量、农药残留量等。

第19页，课件共52页，创作于2023年2月例[检查]相对密度应不低于1.17（附录ⅦA）。pH值应为4.0～4.5（附录ⅦG）。其他应符合糖浆剂项下有关的各项规定（附录ⅠH）。（急支糖浆）第20页，课件共52页，创作于2023年2月例（对制剂通则中所列的检查项另有特殊规定；根据品种特性而设立的检查项目应单列）装量差异取本品10袋，依法（中国药典2000年版一部附录ⅠA）检查。应符合装量差异限度为±8％的规定。（藿香正气滴丸）含药量（薄荷通吸入剂）第21页，课件共52页，创作于2023年2月提高要求按现行版《中国药典》一部通则补充相应新增和修订的检查项目，如膏药软化点测定、酒剂乙醇量、橡胶膏黏附力等。

第22页，课件共52页，创作于2023年2月修订要求

1、通则中检查项下规定多种方法的应注意方法选择的正确性，并写明方法选择的理由，如四种水分测定方法。

2、如果取消制剂通则中规定的某项检查时，须在[检查]项中予以说明，并写明理由。

3、毒性药材与炮制品：对含生川乌、生草乌、生附子等生的毒性药材的品种，应制定已知毒性成分的限量检查，同时应进行方法学验证。对于含炮制后的毒性药材的品种可不建立限量检查。

4、当需要对供试品进行分离和纯化处理时（照通则的不必写），应先叙述供试品的处理过程，再引用附录，书写时应注意二者之间的文字衔接。

5、传统的重金属、砷盐检查法应改为铅、镉、砷、汞、铜测定法，并制定合理的限度。第23页，课件共52页，创作于2023年2月修订说明说明所列检查项目制订、方法选择或取消制剂通则中规定的检查项目的理由，确定限量检查的依据及方法学验证考察情况；重金属、砷盐等考察结果及列入质量标准的理由。第24页，课件共52页，创作于2023年2月五、浸出物或提取物

中药固体制剂除了制订含量测定指标外还可以选择测定浸出物含量的方法，以控制药品质量。项目必须有针对性，确有控制质量的意义，尤其适用于有效成分尚不清楚或确实无法建立含量测定和虽建立含量测定但所测含量值甚微时，常用溶剂有水、乙醇、乙醚等（溶剂的选择应有针对性）。如挥发油和脂溶性成分可测定醚浸出物含量；皂苷类成分可选用正丁醇作为溶剂测定其浸出物含量。第25页，课件共52页，创作于2023年2月例1取本品约2g，称定重量，用乙醇作溶剂，依法（附录ⅩA醇溶性浸出物测定法－热浸法）测定。本品含醇溶性浸出物不得少于60.0％。（七厘散）

2取本品20片，除去糖衣，精密称定，研细，取2g，精密称定，用甲醇作溶剂，依法（附录ⅩA醇溶性浸出物测定法－热浸法）测定。本品每片含醇溶性浸出物不得少于80mg。（肿节风片）3取本品内容物2g，依法（附录ⅩA挥发性醚浸出物测定法）测定。本品含挥发性醚浸出物不得少于0.25％。（龟龄集）

第26页，课件共52页，创作于2023年2月起草要求1、含糖等辅料多的中药制剂，如选用水、乙醇、甲醇为溶剂建立浸出物测定意义不大，难以反映内在质量。可根据所含成分选用合适的溶剂。2、写明制定浸出物的理由和实测数据及限度确定依据。必须至少考察十批样品，以确定合理的限度。

3、考察各种浸出条件对浸出物量的影响及变化情况。

第27页，课件共52页，创作于2023年2月六、含量测定

一个质量标准最主要的部分。第28页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求1：测定方法

中药制剂因所含药味多、成分复杂，通常选用薄层色谱扫描法、高效液相色谱法和气相色谱法等测定单一成分。在无干扰的情况下，也可选用容量法、重量法和分光光度法测定某类成分。不宜采用计算分光光度法（如复方感冒灵片的导数光谱法）和吸收系数法（如银菊清解片的K系数法）。其测定方法应具有专属性，如测定方法无法做到专属性而采用了某一种非专属性的方法，则应用其他的分析方法来达到总体的专属性。比如，可附加一种专属的鉴别试验或色谱指纹图谱。第29页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求2：测定指标（1）功效成分：应首选君药、贵重药、毒性药的已知有效成分和特征成分作为含量测定指标。对上述药味基础研究薄弱或在测定中干扰成分多，也可依次选定臣药等其它药味进行含量测定，但须在起草说明中阐述理由。检测成分应尽量与中医用药的功能主治相近，如山楂在制剂中若以消食健胃功能为主，则应选择有机酸进行含量测定；若以治疗心血管疾病为主，则应测定其黄酮类成分。

第30页，课件共52页，创作于2023年2月

（2）指标成分：对于药效成分未知的中成药，应有指标成分的含量测定，其指标成分选择的合理性应进行论证。应说明测定方法和测定指标的选择依据及目前国内外的研究情况。应尽量首选与其药材含量测定方法相同的方法。同品种不同剂型的含量测定项应统一考虑、注意协调，如选用相同的检测方法及指标、项目等。

第31页，课件共52页，创作于2023年2月

一般不应选择水解产物如苷元等作为指标，如人参二醇和三醇，何首乌的大黄素。对于测定的指标性成分尽量不要选择经过化学转换的水解产物。特别是不要使用分解或降解产物做指标，如5-羟甲基糠醛等。

第32页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求3：测定项

中成药一般情况只规定含量的下限。

第33页，课件共52页，创作于2023年2月

中西合方制剂处方中的化学药分必须建立含量测定并要求规定上下限，必要时还应增加含量均匀度和溶出度测定。毒性药、易挥散药、化学药以及在规格项注明被测成分标示量的药品应规定含量的上下限。制剂中如果含有有效剂量与中毒剂量相对接近的成分，应规定含量上下限。凡规定含量上下限的品种，应注意充分考察药材的波动情况。

第34页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求4：标准物质

含量测定用对照品尽可能使用中检所提供的，同时在标签上标明有“含量测定用”字样的对照品，可免做纯度试验检查，在起草说明中必须注明对照品来源及编号。否则应提供纯度实验图，纯度实验应按要求满足进样量，记录色谱峰面积，调节参数保证杂质峰积分，在主峰保留时间3倍后停止测定。第35页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求5：测定限度

确定含量限度至少应以十批样品的二十个测定数据为依据，并结合原药材的含量测定数据，提出合理的限度。转移率采用实际投料用药材进行计算，并考察制剂工艺中不同环节对转移率的影响，说明所定指标的合理性。（多少？无定。工艺影响）一般应测定三批药材制成制剂的转移率。第36页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求6：超声处理

在供试品溶液制备过程中，采用超声处理的提取方法时应在括号内注明超声设备的功率和超声波的频率。

如：“超声处理（功率为350W，频率为50kHz）10分钟”。

第37页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求7：色谱图

HPLC、GC的色谱图：供试品、对照品和阴性三图同标尺，被测峰1/3-1/2之间，色谱峰完全出来或主峰保留时三倍以上；标明塔板数、分离度、拖尾因子。

第38页，课件共52页，创作于2023年2月第39页，课件共52页，创作于2023年2月基本要求8：实验研究

建立新的含量测定方法需要进行提取、分离、纯化和测定条件的选择以及方法学验证等实验。

第40页，课件共52页，创作于2023年2月书写要求

含量测定项的书写格式因测定方法不同而异。书写内容要求准确叙述各项的具体操作，文字简明扼要，层次清楚。如果所用的方法已收载于《中国药典》附录中，应引用附录。如果标准中的含量测定项为两个或两个以上时，应在每项之前加注被测药味或被测成分的名称。第41页，课件共52页，创作于2023年2月限度的规范化表述1

例本品每片含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，小片不得少于3.0mg；大片不得少于4.5mg。（牛黄解毒片）例本品每粒含冰片（C10H18O）应为60.0～90.0mg。（保妇康栓）例本品含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）应为标示量的85.0％～115.0％。（感冒清胶囊）例

有机氯农药残留量六六六（总BHC）不得过千万分之二；滴滴涕（总DDT）不得过千万分之二，五氯硝基苯（PCNB）不得过千万分之一（附录ⅨQ）。（甘草）

第42页，课件共52页，创作于2023年2月限度的规范化表述2

以最小制剂单位来计算药品服用量的，如某颗粒剂以“每袋含……以……计不得少于……”表述。

质量标准具含量测定项的制剂的装量（重量）差异是以平均装量（重量）计算，如以g计就有可能造成不同批号间由于装量的不同而导致日服用量的差异。第43页，课件共52页，创作于2023年2月书写实例——HPLC

高效液相色谱法书写内容分为色谱条件与系统适用性试验、对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、测定法项，并规定含量限度。

“色谱条件与系统适用性试验”：固定相、流动相、检测波长、理论板数及被测成分与相邻物质峰的分离度要求等。流动相中溶剂的顺序按溶剂极性由小到大排列。除紫外检测器外，还应写明检测器的种类。当柱温不同于室温时，应标明柱温。对分离度的要求为“应大于1.5”时可省略其文字叙述；为其他要求时则应写明。第44页，课件共52页，创作于2023年2月例

[含量测定]照高效液相色谱法(附录ⅥD)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（35:65）为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于4500。

对照品溶液的制备取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品适量，研细，取4g，精密称定，置索氏提取器中，加入甲醇适量，加热回流提取7小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水25ml，微热使溶解，用乙醚轻摇洗涤2次，每次20ml，水溶液再用水饱和的正丁醇振摇提取6次，每次20ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤3次，每次40ml，正丁醇液回收溶剂至干，残渣用甲醇溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液5µl、10µl、15µl、20µl与供试品溶液20µl，注入液相色谱仪，测定，用标准曲线对数方程计算，即得。本品每1g含炙黄芪以黄芪甲苷（C41H68O14）计，不得少于0.28mg。〔补中益气丸