因果关系评价课件

因果关系评价

斯蒂芬

L.Klincewicz

强生药物安全副总裁，医学博士,法学硕士,

2007年11月29日

因果关系评价

斯蒂芬L.Klincewicz概述

引言–目的和背景

因果关系评价的因素

优点和局限性因果关系评价的时限

法规因果关系分级因果关系评价的方法强生公司现阶段应用

讨论和建议

结论和思考点参考目录概述引言–目的和背景引言因果关系评价是对不良事件数据的回顾，用来确定药物与事件之间因果关系的可能性是药物导致事件？与药品的风险效益评价相关联全球建立了许多系统用于构建和协调因果关系的评价引言因果关系评价是对不良事件数据的回顾，用来确定药物与事件之目的不良事件除了其严重性和预期性外，因果关系评价在许多法规里还是规定的报告标准之一，它有助于决定何时要将新的不良事件增加到安全参考信息里如果一个安全信号被确定，可能会导致修改临床试验研究方案或对临床试验是否继续产生影响可能导致信号发生和一个紧急的新的安全问题的出现目的不良事件除了其严重性和预期性外，因果关系评价在许多法规里背景

不良反应个例报告的因果关系评价是从流行病学[1]发展来的.决定因果关系有5条标准：1)关联的一致性2)关联的强度3)关联的特异性4)关联的时间关系5)关联的生物学似真性背景不良反应个例报告的因果关系评价是从流行病学[1因果关系评价因素[2]时间的关联事件的临床特征药理学似真性现存的信息合并用药基础/同时发生的疾病去激发试验激发试验患者特征和既往病史信息的质量因果关系评价因素[2]时间的关联优点…标准化因果关系评价能做什么[3]:降低评估人员的不一致在广义类别里把关联可能性分类，例如“可能的”或“很可能的”,半定量标记个例报告(避免误解)改善个例评估的科学基础

优点…标准化因果关系评价能做什么[3]:…和局限性标准化因果关系评价不能做什么:给予关联可能性精确的定量测定从无效案例中区分有效案例证明药物和事件的联系将药物对于不良事件的发展的作用定量变不确定为确定…和局限性标准化因果关系评价不能做什么:法规和指南相关的参考法规…ICHE2A–definitionsEUClinicalTrialsDirectiveFDAGuidanceforindustryVolume9:PharmacovigilanceCVMP:GuidelineonharmonisingtheapproachtocausalityassessmentforadversereactionstoveterinarymedicinalproductsCIOMSVCIOMSVI法规和指南相关的参考法规…ICHE2A不良事件(或不利的经历)

“患者或临床试验受试者在药品使用过程中发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药的使用有因果关系”

因此，一个药品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如异常的实验室检查结果），症状或疾病，暂时与药品的使用相关连，无论是否被认定与此药品有关ICHE2A不良事件(或不利的经历)ICHE2A

药品不良反应(ADR)

在一个新药或药品新用法的批准前的临床实践中，特别是当治疗剂量没有被确定时：

“所有对药品有害的和非期望的反应，无论任何剂量，都应该被认为是药品不良反应”

短语“对药品的反应”指在药品和不良事件之间的因果关系至少是有合理的可能性，例如：“关联性不能被排除”ICHE2A药品不良反应(ADR)ICHE2A

药品不良反应(续上页)对于上市药品，被广泛认可的药品不良反应定义是：

“药品在常规剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或改善生机能是出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”ICHE2A药品不良反应(续上页)EUCTD“对于试验药品、由研究者或主办方判断为有合理可疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。研究者作出的因果关系评价不能被主办方降级。如果主办方不同意研究者的因果关系评价，那么研究者和主办方的意见都要被写进研究报告中…”EUCTDFDA:GuidanceforIndustry

药物警戒规范和药物流行病学评价

March2005“…FDA不推荐任何对于因果关系的分类方法，但是早先一直使用下面分类“很可能有关，可能有关或不太可能”。如果没有做因果关系评价，FDA建议因果关系分类应该被详细说明和充分描述以帮助理解隐藏的分类逻辑性…”FDA:GuidanceforIndustry

药物VOLUME9A“…当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估方法进行培训并对他们的培训进行验证…”VOLUME9AVOLUME9A

“….如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关系评价或者报告者没有提供因果关系评价。由治疗患者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件不应该被报告，除非上市许可者有理由相信因果关系是可能有关的…”VOLUME9A“….如果医疗保健专业人员或上市许可者相VOLUME9(PARTII)/CVMP

如果可能，因果关系评价应该在ABON-system里做出。根据此系统，可以作出四种因果关系分类:Category“A”:很可能有关

Category“B”:可能有关

Category“O”:未分类(针对没有足够信息得出结论的案例)Category“N”:不太可能有关VOLUME9(PARTII)/CVMP如果可能CIOMSV

“一个临床评价应该是一个综合的过程，目的在于:鉴别诊断;确定相关的诊断流程被实施;充分考虑引起不良事件的其他原因“这个过程依赖于参照标准的医疗指导或教科书，而且应该由合格的医疗保健专业人员实施…”

CIOMSVCIOMSV

“…决不能在一份个例报告的基础上确定药品和不良事件的因果关系；只有通过对收集来的有潜在信号的不良事件进行持续的评估才能更好的理解…”CIOMSVCIOMSVI“…对于个例严重不良事件的因果关系评价主要用于判定规定的报告要求而不是临床分析。”

“…TheCIOMSVI工作组建议对于严重不良事件，研究者在药品因果关系判断上应用简单的二元判定（有关或无关）…”[5]CIOMSVI“…对于个例严重不良事件的因果关系评价主要用因果关系分类许多分类系统被提议采用，但是目前没有标准的国际化命名法被广泛应用的是WHO-乌普萨拉监测中心系统[6]:6个因果关系术语其它的还包括:EUCPMPABO系统[7]Karch-Lasagna分类法[8]因果关系分类许多分类系统被提议采用，但是目前没有标准的国际化WHO分类(1)可疑有关、不大可能/不太可能有关

（Doubtful/Unlikely）事件或实验室检查异常与药品使用在时间上的关系是不大可能的（但不是不可能的）疾病或者其他药品提供了似乎合理的可能的解释WHO分类(1)可疑有关、不大可能/不太可能有关WHO分类(2)可能有关(Possible)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系也可以由疾病或其他药品解释可能缺少停药后的信息或信息不清楚WHO分类(2)可能有关(Possible)WHO分类(3)很可能有关(Probable)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系不太可能归因于疾病或其他药品在临床上停药后有合理的相应的反应不需要进行激发试验（再次给药）

WHO分类(3)很可能有关(Probable)WHO分类(4)非常可能有关/肯定有关

(VeryLikely/Certain)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系不能由疾病或其他药品解释停药反应有合理性事件有明确的药理学的或者现象学的性质－一个客观的特异的医学病症或是可以识别的药理学现象如果必需，再给药试验结果满意WHO分类(4)非常可能有关/肯定有关WHO分类(5)条件的/未分类的(Conditional/Unclassified)事件或实验室检查异常需要更多的数据进行正确评估附加数据在检查中WHO分类(5)条件的/未分类的WHO分类(6)无法评估/未分类的(Unassessable/unclassified)报告提示为一个不良反应由于信息不全或相互矛盾而不能判定数据不能被补充或证明属实WHO分类(6)无法评估/未分类的公司应用公司应用公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类无关(Notrelated)

无对应种类公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–U公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类可疑的、不大可能的(Doubtful)

不太可能的(Unlikely)事件或实验室异常与药品摄入的时间关系使关联不太可能（不是不可能）疾病或其他药品提供合理的可能的解释公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–UMC公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类可疑的、不大可能的(Doubtful)

有条件的/未分类的(conditional/Unclassified)事件或实验室异常需要更多的数据以便正确评价公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–UM公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类可能的(possible）

可能的(Possible)事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理也可以用并发疾病或其他药品作用解释停药信息缺乏或不清楚公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–UM公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类很可能的(Probable)很可能的(Probable/likely)事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理不大可能归因于并发疾病或其他药品对停药的临床反应合理不需要进行激发试验公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–UM公司vs.WHO-UMC种类世界范围安全数据库WHO–UMC种类非常可能/

确定的(VeryLikely/Certain）确定的(Certain)事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理不可能归因于并发疾病或其他药品对停药的临床反应合理事件在药理学及现象学方面确定如必要，再激发试验满意公司vs.WHO-UMC种类世界范围WHO–U决定指南应用TRENDS法通过病例的全面回顾作出最终的相关性评估：时间关联（Temporalrelationship）–事件与药物之间有时间关联吗？再激发（Rechallenge）–再次给药再激发试验中患者反应如何？排除（Exclusion）–排除如合并用药等其他因素了吗？新发（

Novelty）–该反应以前曾报道或描述过吗？撤药反应（Dechallenge）–停药后该反应减轻了吗？科学合理性（

Scientificallyplausible）–事件在生物学及药理学方面合理吗？

决定指南应用TRENDS法通过病例的全面回顾作出最终的相关性补充参考补充参考因果关系评价方法

有许多因果关系的评价方法，可归为下列3组中[9]：

A)临床判断

B)可能性(Bayes定理) C)运算法则因果关系评价方法有许多因果关系的评价方法，可归为下列

(A)临床判断

临床医生、制药公司和政府监管部门最常采用易于应用依赖于医学知识、临床判断和“常识法”，但也可被认为是“权威的猜测”缺乏透明度并易于发生人为判断的失误不一致且不可复制，评估者间的异议

(A)临床判断

临床医生、制药公司和政府监管部门最常采用(B)可能性

Bayes定理是一数学定则用来计算有条件可能性Bayesian统计法基于对研究中的事件赋予“前概率”

该信息来源于对疾病患者进行的上市前临床试验以及流行病学研究。按照新信息修正该可能性使之成为“后验概率”Bayesian计算的结果是后验概率，其范围从0%=非药物诱导的事件到100%=确定为药物诱导的事件(B)可能性Bayes定理是一数学定则用来计算有条件可能性(B)可能性

可重复性和透明性

复杂的统计

背景信息缺乏或难以获得上市前数据保密性且科学界不能得到BCPNN(BayesianConfidencePropagationNeuralNetwork)是一数据采集工具，它结合了Bayesian逻辑学和神经网络结构[10]。WHO在其数据库中评价药物与不良反应关系的方法学(B)可能性可重复性和透明性(C)运算法则有许多运算法则[11]:-流程图

-判定表

-得分问卷透明的、一致的并且可靠的帮助归档和审计缺乏灵活性，并降低了应用临床判断的能力例子…(C)运算法则有许多运算法则[11]:举例(I)法国归因法1978第1版–1985修订(法语和英语版）[12]唯一有法律地位的归因法（因果评估法）[13]最广泛采用而且被误解6个主要的标准:3个用于年表(时序)3个用于症状学(体征和症状)举例(I)法国归因法1978第1版–1985修订年表(时序)分析激发–很有提示的（非常可能的）/一致的（可能的）/不可能的去激发–提示的

（很可能的）/非决定的/不提示的再激发–阳性的(R+)/阴性的(R-)/不可评估的(R0)激发、去激发和再激发信息输入3-线路决定表后产生级别：

C3=提示的（很可能的）

C2=可能的

C1=可疑的、不确定的

C0=不一致的（不可能的）年表(时序)分析激发–很有提示的（非常可能的）/一年代学决策表

激发

非常可能可能的不可能的再激发

R+R0R-R+R0R-去激发很可能的

C3C3C1C3C2C1C0非决定的

C3C2C1C3C1C1C0不提示的

C3C1C1C1C1C1C0年代学决策表症状学(体征&症状)分析药理学可能性–非常提示的/一致的其他的非药物的解释–无/可能的实验室检查–有着对药物反应的实验室检查吗:阳性(L+)/阴性(L-)/无检查(L0)将这些结果填入有3种可能症状学级别结果的3-线路决定表中:S3=非常提示的

S2=可能的

S1=可疑的、不确定的症状学(体征&症状)分析药理学可能性–非常提示的/症状学决定表

体征和症状

非常提示的一致的

实验室检查

L+L0L-L+L0L-

替代的解释缺乏的

S3S3S1S3S2S1可能的或现有的

S3S2S1S3S1S1症状学决定表最终的归因分析将以上2个决定表的结果输入到第3个表中得到最终的归因：

症状学

S1S2S3年表

C0I0I0I0C1I1I1I2C2I1I2I3C3I3I3I410=可疑的、不大可能的12=可能的11=可疑的、不确定的13=很可能的14=

非常可能的最终的归因分析将以上2个决定表的结果输入到第3个表中得到最终例子(II)流程图[14]事件与用药有合理的相关性吗？有去激发吗？去激发后事件缓解了吗？有再激发吗？再激发后反应重现了吗？因果关系:非常可能的因果关系:不可能的因果关系:可能的因果关系:可能的事件由现存状态引起的吗?因果关系:很可能的因果关系:可能的否否是是是否是是是否否否例子(II)流程图[14]事件与用药有合理的相关性吗？例子(III)NARANJO药物不良反应可能性等级(

ADVERSEDRUGREACTIONPROBABILITYSCALE，APS)APS是由10个问题组成的短问卷，该问卷系统分析药物和事件间有助于建立因果关联的不同因素[15]每个问题可回答为阳性、阴性或未知/不适用，根据下表评分，范围从–1至+2：例子(III)NARANJO药物不良反应可能性等级(是否未知分数1)对该反应有结论性的报告吗？+1002)可疑药物使用后发生不良事件吗?+2-103)停药或应用该药物拮抗剂后不良反应缓解了吗？+1004)再次用药后该不良反应重现了吗？+2-105)有该药物外的其他原因能引起该反应吗？-1+206)应用安慰剂后该反应重现了吗？-1+107)药物在血中或其他体液中的浓度已知具有毒性吗？+1008)反应随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解吗？+1009)该患者以前对同种或同类药物又过类似反应吗？+10010)有客观证据证实该不良事件吗？+100NARANJO

是否未知分数1)对该反应有结论性的报告吗？+1002)可NARANJO

总分范围从–4到13指示因果关系强度如下：确定相关的>或=9很可能的5－8可能的1－4可疑的、不大可能<或=0NARANJO结论因果关系评估是复杂的决定[19]基于以前的讨论由于涉及多种因素，所以没有标准的方法，也可能不会有一个国际认可的一致的因果关系评价方法。当前的提议是根据公司的标准因果关系定义，应用TRENDS来支持临床判断。结论因果关系评估是复杂的决定[19]参考文献[1]JonesJK.Determiningcausationfromcasereports.In:StromBL(ed).Pharmacoepidemiology,4thEdition.Wiley2005:557–570

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[5]ManagementofSafetyInformationfromClinicalTrials.ReportofCIOMSWorkingGroupVI.CouncilforInternationalOrganisationofMedicalSciences,Geneva,2005.[6]WorldHealthOrganisation–UppsalaMonitoringCentresystemforstandardisedcasecausalityassessment.Availableat

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