糖尿病口服药物治疗张俊清

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1001020302型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功效血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后糖尿病口服药物治疗张俊清第1页UKPDS研究中HbA1c改变9876正常范围ADA控制目标ADA提议行动目标00369随机化后年限1218常规治疗强化治疗7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%MedianHbA1c(%)糖尿病口服药物治疗张俊清第2页控制HbA1C对降低糖尿病并发症影响糖尿病并发症/每1000患者-年平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS35.BMJ;321:405-12糖尿病口服药物治疗张俊清第3页抵抗胰岛素敏感性敏感‘GettingBackontheCurve’糖尿病正常曲线治疗糖尿病©1998PPS胰岛素水平糖尿病口服药物治疗张俊清第4页糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药品胰岛素增敏药品a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类糖尿病口服药物治疗张俊清第5页糖尿病口服药物治疗张俊清第6页磺脲类药品作用机制(一)刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994糖尿病口服药物治疗张俊清第7页磺脲类药品作用机制(二)糖尿病口服药物治疗张俊清第8页磺脲类药品种类及特点

剂量半衰期作用连续最大剂量代谢产物

(mg)(小时)时间(小时)(mg)

第一代

甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲100 3624-72500强活性

第二代格列吡嗪52-416-2430无活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齐特8010-1224320无活性格列喹酮301-28180无活性糖尿病口服药物治疗张俊清第9页治疗—几个惯用磺脲类降糖药特点格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改进血管并发症格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄合并糖尿病肾病适用；肝胆疾患慎用。糖尿病口服药物治疗张俊清第10页新型（第三代）磺脲类降糖药

—格列美脲作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体65KDa亚单位结合与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖糖尿病口服药物治疗张俊清第11页磺脲类降糖药适应症：单纯饮食不能控制2型糖尿病病人

禁忌症：1型及胰岛功效不全者禁用肝肾功效异常禁用磺胺类药品过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日1~3次糖尿病口服药物治疗张俊清第12页磺脲类药品不良反应低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3％皮肤及血液学反应：<0.1％糖尿病口服药物治疗张俊清第13页空腹血糖下降60-70mg/dlHbA1下降1.5-2%单药控制率达25–30%磺脲类疗效NEJM33:541,1995;AJM103:491,1997糖尿病口服药物治疗张俊清第14页糖尿病口服药物治疗张俊清第15页

餐时血糖调整剂作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2~4小时内）快速降低餐后血糖药品：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）

D-苯丙氨酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）糖尿病口服药物治疗张俊清第16页瑞格列奈（诺和龙）在细胞结合位点ATPADP关闭诺合龙结合位点磺脲类药品结合位点K+K+Ca++Ca++糖尿病口服药物治疗张俊清第17页诺合龙作用机理细胞核葡萄糖代谢ATP蛋白质合成胰岛素颗粒膜电压CL-通道Na+通道ATP-敏感性K+通道电压依赖Ca2+通道胰岛素Ca2+依赖性K+通道Ca2+诺合龙糖尿病口服药物治疗张俊清第18页餐时血糖调整剂适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法：餐时服用肝肾功效异常者慎用副作用：低血糖、胃肠道反应糖尿病口服药物治疗张俊清第19页瑞格列奈、那格列奈疗效

空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%糖尿病口服药物治疗张俊清第20页双胍类降糖药作用机制主要抑制肝异生和糖元分解，降低肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收增加周围组织对胰岛素敏感性弱调脂效应

糖尿病口服药物治疗张俊清第21页双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994糖尿病口服药物治疗张俊清第22页糖尿病口服药物治疗张俊清第23页双胍类降糖药适应症肥胖2型糖尿病与磺脲类降糖药适用，改进继发失效与胰岛素适用，降低胰岛素用量使用方法起始剂量500mgb.i.d,每2周增加500mg/天随餐服用使用前检验肾功效糖尿病口服药物治疗张俊清第24页双胍类药品副作用

胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低,仅为0.03‰/年多发生在有肾功效损害患者中当排除有禁忌征病人时，发生率靠近于零糖尿病口服药物治疗张俊清第25页双胍类降糖药禁忌症肾功效不全Scr>1.4mg/dl严重心功效衰竭肝功效损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当日糖尿病口服药物治疗张俊清第26页二甲双胍单药疗效空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo糖尿病口服药物治疗张俊清第27页胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）作用机制

1.刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体

（PPAR-

）脂肪组织胰腺

2.降血脂，改进胰岛素抵抗药品罗格列酮、吡格列酮糖尿病口服药物治疗张俊清第28页噻唑烷二酮类降糖药适应症单独应用与磺脲类降糖药适用与双胍类降糖药适用与磺脲类和双胍类降糖药适用（三联）大剂量应用胰岛素者，降低胰岛素用量糖尿病口服药物治疗张俊清第29页噻唑烷二酮类降糖药起始剂量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actins（艾汀）30mg/天4周显效，8-12周到达最大疗效8-12周后增加剂量（肝功效检验正常）最大剂量：Avandia8mg/天，Actins45mg/天定时检验肝功效监测血红蛋白、体重和水肿糖尿病口服药物治疗张俊清第30页噻唑烷二酮类单药疗效空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%

（需8-12周才能到达最大疗效）糖尿病口服药物治疗张俊清第31页糖尿病口服药物治疗张俊清第32页葡萄糖酐酶抑制剂作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上葡萄糖酐酶抑制或降低饮食中碳水化合物吸收药品阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性糖尿病口服药物治疗张俊清第33页a-糖苷酶抑制剂作用机理正常糖吸收模式糖吸收延迟模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速消化吸收迟缓消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤血糖升高时间时间糖糖尿病口服药物治疗张俊清第34页a-糖苷酶抑制剂作用机理糖吸收障碍模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收糖糖因为肠内细菌分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低

渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间糖尿病口服药物治疗张俊清第35页葡萄糖酐酶抑制剂适应症2型糖尿病，可与其它降糖药适用使用方法：50--100mgt.i.d

,餐时服用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高糖尿病口服药物治疗张俊清第36页阿卡波糖单药疗效

空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%糖尿病口服药物治疗张俊清第37页-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍诺和龙®

格列吡嗪糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮各种药品对HbA1c影响

(与安慰剂差别)PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)糖尿病口服药物治疗张俊清第38页可供选择联合口服药品磺脲类二甲双胍餐时血糖调整剂剂噻唑烷二酮

糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲瑞格列奈纳格列奈糖尿病口服药物治疗张俊清第39页初诊2型糖尿病治疗糖尿病口服药物治疗张俊清第40页降糖药品作用机制肌肉及脂肪组织

-葡萄糖苷酶抑制剂+–(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物吸收肝糖产生胰岛素分泌葡萄糖摄取胰岛素分泌血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药噻唑烷二酮磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物糖尿病口服药物治疗张俊清第41页抗糖尿病药品副作用低血糖胃肠道反应体重增加胰岛素促分泌剂阿卡波糖二甲双胍噻唑烷二酮胰岛素促分泌剂Campbell.BrJCardiol;7:625-31糖尿病口服药物治疗张俊清第42页针对2型糖尿病机制进行联合药品治疗胰岛素抵抗

β-细胞缺点

二甲双胍+胰岛素促分泌药品1

二甲双胍+噻唑烷二酮二甲双胍+α糖苷酶抑制剂磺脲类+噻唑烷二酮磺脲类+α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮+α糖苷酶抑制剂1Sulphonylureaormeglitinide糖尿病口服药物治疗张俊清第43页低血糖（致死性）高胰岛素血症细胞功效衰竭体重增加联合磺脲类药品问题糖尿病口服药物治疗张俊清第44页体重增加对血脂不一样影响体液潴留和水肿需要监测肝功效联合噻唑烷二酮类问题