药剂学注射剂的制备

一、注射剂制备工艺流程总流程由注射用水制备、安瓿前处理、注射液配制及成品制备四部分组成药剂学注射剂的制备第1页药剂学注射剂的制备第2页二、注射用水质量要求及其制备1、注射用水质量要求普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。pH为5.0~7.0,氨含量不超出0.00002%.还必须经过热原检验。制备后12h内使用。药剂学注射剂的制备第3页注射用水制备自来水→细过滤器→电渗析装置或反渗析装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器→注射用水原水处理蒸馏法制备制备注射用水流程药剂学注射剂的制备第4页原水处理方法1、离子交换法2、电渗析法3、反渗透法蒸馏法1、塔式蒸馏水器2、多效蒸馏水器3、气压式蒸馏水器药剂学注射剂的制备第5页三、热原热原(Pyrogens)是指注射后能引发人体致热反应物质。热原是微生物一个内毒素，它存在于细菌细胞膜和固体膜之间。脂多糖是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为热原=内毒素=脂多糖。热原分子量普通为1

106左右。药剂学注射剂的制备第6页2.

热原性质

(1)耐热性：在通常注射剂灭菌条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引发注意；(2)滤过性：热原体积小，普通滤器均可经过，但活性炭能够吸附热原；(3)水溶性：热原能溶于水；(4)不挥发性：热原在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法预防；(5)其它：热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。药剂学注射剂的制备第7页3.污染热原路径(1)从溶剂中带入；(2)从原料中带入；(3)从容器、用具、管道和装置等带入；(4)制备过程中污染；(5)从输液器带入。药剂学注射剂的制备第8页4.热原除去方法(1)高温法：250℃加热30分钟以上；(2)酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理；(3)吸附法：活性炭吸附作用，同时有助滤脱色作用；(4)离子交换法(5)凝胶滤过法(6)反渗透法(7)超滤法药剂学注射剂的制备第9页四、注射剂制备(一)安瓿种类和式样注射剂容器是由硬质中性玻璃制成安瓿或容器。安瓿式样：有颈安瓿与粉末安瓿。规格：1、2、5、10、20ml等。粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药品之用。当前国内要求用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。药剂学注射剂的制备第10页(二)安瓿质量要求1、安瓿玻璃应无色透明；2、应含有低膨胀系数、优良耐热性；3、熔点较低，易于熔封；4、不得有气泡、麻点及砂粒；5、要有足够物理强度；6、应含有高度化学稳定性，不与注射液发生反应。药剂学注射剂的制备第11页当前制造安瓿依据它们组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性很好，作为pH靠近中性或弱酸性注射剂容器。含钡玻璃耐碱性能好，可作碱性较强注射剂容器。含锆玻璃系含少许氧化锆中性玻璃，含有更高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。制作安瓿玻璃种类药剂学注射剂的制备第12页(三)安瓿检验包含进行物理和化学检验。物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行。装药试验：必要时需作装药试验，证实无影响方能应用。药剂学注射剂的制备第13页(四)安瓿切割与圆口切割使安瓿颈含有一定高度便于灌药与熔封。圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。圆口完成后拍出安瓿内玻屑，贮存时不得重压。药剂学注射剂的制备第14页

(五)安瓿洗涤安瓿先灌瓶蒸煮，进行热处理。普通使用离子交换水。蒸瓶目标是使瓶内灰尘和附着砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，同时让玻璃表面硅酸盐水解，微量游离碱和金属离子溶解，使安瓿化学稳定性提升。安瓿设备有：喷淋式安瓿洗涤机组、气水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组。药剂学注射剂的制备第15页(六)安瓿干燥或灭菌安瓿洗涤后，普通要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产，采取隧道式烘箱，用红外干燥装置，普通350℃经5分钟，能到达安瓿灭菌目标。经过350℃高温，很快就完成了干热灭菌，而且安瓿极为洁净。药剂学注射剂的制备第16页五、注射液配制与滤过(一)注射液配制1.配制用具选择与处理配制用含有：夹层配液锅，搅拌器用具材质有：玻璃、搪瓷、不锈钢、聚乙烯调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净，临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。药剂学注射剂的制备第17页2.配制方法配液方式有两种，一个是稀配法，原料质量好可用此法。还有一个是浓配法，可滤除溶解度小杂质。药剂学注射剂的制备第18页配液应在洁净无菌环境进行配制剧毒药品应严格称量与校核对不稳定药品应注意调配次序对于不易滤清药液可加0.1%～0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗配制油性注射液普通先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制3.配液注意事项药剂学注射剂的制备第19页4.注射液过滤滤器种类与选择1、滤纸2、脱脂棉3、织物介质4、烧结金属过滤介质5、多孔塑料过滤介质6、垂熔玻璃过滤介质7、微孔滤膜烧结金属过滤介质垂熔玻璃滤器药剂学注射剂的制备第20页滤过装置主要过滤装置：1、普通漏斗类：玻璃漏斗和布氏漏斗2、垂熔玻璃滤器3、砂滤棒4、板框式压滤机5、微孔滤膜过滤器药剂学注射剂的制备第21页惯用助滤剂助滤剂：将某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层另一个固体颗粒加入滤浆中，或将其制成糊状物辅于过滤介质表面，形成较疏松滤饼，使滤液得以畅流固体颗粒。1、硅藻土：2、活性炭：3、滑石粉：4、纸浆：药剂学注射剂的制备第22页四、注射液灌封(一)手工灌封(二)机械灌封药剂学注射剂的制备第23页灌液注意事项剂量应准确药液不沾瓶通惰性气体问题：惯用有氮气和二氧化碳，通气时安瓿先通气，再灌注药液。药剂学注射剂的制备第24页五、注射剂灭菌和检漏(一)注射剂灭菌对热不稳定产品，在避菌条件很好情况下生产注射剂，普通1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可依据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。。药剂学注射剂的制备第25页(二)检漏检漏普通应用灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完成后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐步降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检验，剔去带色漏气安瓿。也可在灭菌后，趁热马上于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气毛细孔进入而被检出药剂学注射剂的制备第26页六、注射剂质量检验(一)可见异物检验白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。(二)热原检验药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法。药剂学注射剂的制备第27页鲎试验法鲎试剂(普通0.1～0.2ml)供试品(普通0.1～0.2ml)37

C水浴中培育60分钟观察结果原理是利用鲎变形细胞溶解物与内毒素之间凝集反应。药剂学注射剂的制备第28页(三)无菌检验任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量样品进行无菌试验，以确保制品灭菌质量。详细检验方法参看《中国药典》。药剂学注射剂的制备第29页维生素C注射液(抗坏血酸)处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g

注射用水加到1000ml七、注射剂举