瑞舒伐他汀钙的合成

瑞舒伐他汀钙的合成

1他汀类药物的合成硫酸脱硅酶酸钙，2002年在欧洲获得批准的优质丁基，以及媒体评估的“优质异丙酮”。它用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。瑞舒伐他汀钙于2003年8月获得美国FDA批准上市,由此成为进入市场的第七个临床应用的他汀类药物瑞舒伐他汀钙的合成方法报道较多,主要为以下两类方法方法1)使用氟化氢进行脱保护,使用手性硼烷试剂进行不对称还原,以及手性杂质不易控制,故不利于工业化生产。方法2)使用超强碱六甲基二硅烷氨基钠,和-80℃超低温反应条件下,故在安全性及可操作性上不利于工业化生产。笔者进行了瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进,应用(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料进行制备瑞舒伐他汀钙产品。2实验部分2.1合成路径具体合成路线如下。2.2仪器和检测方法仪器:BrukerAV-500型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、WatersQ-TOFmicro质谱仪(美国Waters公司)、申光X-4显微熔点仪(上海仪电物理光学仪器有限公司)、Waterse2695型高效液相色谱仪(美国Waters公司)。试剂:碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠(以上试剂均为CP);氯化钙(AR)。2.3实验步骤2.3.1-二氧己环-4-乙酸环戊酯的合成在反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷,27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯,300mL二甲基亚砜,搅拌溶解;升温至70~80℃;加入35.2g(0.3mol)碳酸钾,搅拌,在70~80℃保温过夜;TLC监控反应。反应完毕,将反应液冷却至室温,缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中,搅拌分相,水相中加入甲苯(500mL×2)萃取;合并甲苯相,加入600mL水洗涤,45℃下减压浓缩除溶剂,得53.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解,升温至回流,降至室温,搅拌析晶,抽滤,用甲醇洗涤滤饼,烘干得50.8g白色固体产品1。收率86.2%。m.p145℃。ESI-MSm/z:590.3[M+H]2.3.2化合物的合成在反应瓶中加入44.6g(75.6mmol)中间体1、400mL乙腈,搅拌溶解,在30~35℃下滴加1mol/L盐酸溶液112mL;滴毕,在30~35℃下保温反应;TLC监控反应。反应完毕,降至室温,滴加1mol/L氢氧化钠50mL,维持pH9~10,然后在45℃下减压蒸除乙腈,加入300mL水,用乙酸乙酯(120mL×2)萃取,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩至干,得43.8g白色固体粗品。该粗品用220mL异丙醇精制,得40.1g白色固体2。m.p153℃。收率96.5%。2.3.3的合成酰化-3-二乙氧酰甲基-3-乙基双环3.2%在反应瓶中将15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯(2)置于200mL水中,搅拌,降温至15℃,加入50mL1mol/L氢氧化钠溶液,搅拌反应2h,然后滴加60mL1mol/L盐酸溶液,搅拌30min,加入120mL乙酸乙酯,搅拌15min,分出有机相,在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液,搅拌,有白色固体析出,抽滤,水洗,烘干,得12.9g白色固体产品3,纯度99.2%(HPLC,面积归一法)。收率95.2%。m.p152℃(文献3结果与讨论3.1高温和高温下合成醛基反应底物对反应的影响反应条件同2.3.1,考察了反应温度对中间体1收率的影响,结果见表1。由表1可知,该反应在较低温度下(25~45℃),反应不彻底,有原料剩余,导致生成的中间体1产品量较少,收率较低;在高温下(100~120℃)反应,醛基反应底物在高温易破坏变质,进而导致杂质增多,反应收率下降;而采用75℃作为反应温度时,原料能更好地进行反应,醛基反应物破坏变质较少,收率达到86.2%,因此采用75℃作为反应温度。3.2碱试剂的影响反应条件同2.3.1,考察了碱的种类中间体1收率的影响,结果见表2。由表2可知,碱试剂的碱性强弱对反应有重要影响:碱性太弱,反应不彻底;碱性太强易产生副反应,导致收率降低,而采用中等强度的碳酸钾作为碱试剂时,原料基本反应完全,产生杂质较少,反应收率可达到89.2%,因此采用碳酸钾作为碱试剂。3.3盐酸溶液的用量反应条件同2.3.3,考察了酸浓度对瑞舒伐他汀钙纯度的影响,结果见表3。在瑞舒伐他汀钙成品的合成中,盐酸溶液浓度对产品质量影响较大,酸浓度越大,产生的瑞舒伐他汀内酯和瑞舒伐他汀非对映体含量越大,产品纯度越低,因而需要选择合适浓度的盐酸溶液进行反应后处理。由表3可知,当采用0.5mol/L盐酸时,原料不能完全反应,不宜采纳,采用1mol/L盐酸时,反应产生瑞舒伐他汀内酯和瑞舒伐他汀非对映体较少,产品纯度达99.2%,符合产品的质量要求,因此盐酸浓度为1mol/L适宜。4合成非对5-吡啶基磷的三苯基磷1)优化了瑞舒伐他汀钙的合成工艺,使用未见文献报道的起始原料(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷进行制备。2)中间体1合成中使用反应温度为75℃,碱为碳酸钾的实验条件,反应原料可反应完全,并且避免多杂质产生。3)在瑞舒伐他汀钙成品合成中,使用1mol/L稀盐酸溶液进行酸碱中和处理,减少产生瑞舒伐他汀内酯和瑞舒伐他汀非对映