k受体激动剂在临床中的应用

Kappa受体激动剂在临床中的应用

2021/3/29星期一1Thomas.Sydenham阿片没有阿片医学将不过是个跛子2021/3/29星期一2受体亚型分布位置功能代表药物mu(μ)(I)OP3μ1μ2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区周围μ1:脊髓上镇痛μ2:呼吸抑制，较少胃肠蠕动，恶心呕吐，心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮（内啡肽）kappa(κ)(I)OP2κ1,κ2,κ3脑脊髓周围SpinalAnalgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛，布托啡诺，丁丙诺啡（强啡肽）羟考酮delta(δ)(I)OP1δ1,δ2脑analgesia镇痛平滑肌效应，缩瞳（内源性脑啡肽）阿片受体的分类2021/3/29星期一3μ阿片受体Nature.

;2012

485(7398):

321–326.

doi:10.1038/nature10954芬太尼类吗啡哌替啶2021/3/29星期一4μ受体激动剂镇痛作用强但副作用明显胃肠道症状自主神经系统

恶心、呕吐、便秘嗜睡、认知能力下降幻觉、谵妄、

呼吸抑制、痛觉过敏，成瘾

中枢神经系统口干症、尿潴留、体位性低血压瘙痒、多汗

皮肤μ受体激动后没有心脑

保护效应2021/3/29星期一5开发具有同样镇痛强度,但副作用小的药物是人类的理想！2021/3/29星期一6Delta受体Nature.

;

2012,485(7398):

400–404.

doi:10.1038/nature11111.Delta受体2021/3/29星期一7Delta受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应ØØØØØDeltrophin

II

和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏Deltrophin

II

和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物2021/3/29星期一8Delta受体激动剂的心脑保护效应DADLE对于脑缺血具有保护效应2021/3/29星期一9Kappa受体Nature.

;

2012,485(7398):327–332.doi:10.1038/nature109392021/3/29星期一10

Kappa受体激动剂能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受Kappa受体激动剂的发展方向

肽类Salvinorin

A不能通过血脑屏障ADL

10-01012021/3/29星期一11μ受体激动剂Κ受体激

动剂δ受体激动

剂K受体激动剂与μ、δ受体激动剂μ1、呼吸抑制轻，存在

封顶效应2、很少引起胃肠活动

减少和平滑肌痉挛3、躯体依耐性低2021/3/29星期一12临床上的Kappa受体激动剂目前还没有选择性的kappa受体激动剂至今临床上能用的均为部分激动剂布托啡诺喷他佐辛丁丙诺啡纳布啡2021/3/29星期一13地佐辛---作用机制被证实地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓μ-阿片受体（MOR,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓κ-阿片受体或δ-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取，与此前研究结果有别。2021/3/29星期一14布托啡诺κ受体激动剂、

μ受体激动拮抗剂布托啡诺

κ:δ:μ

=

25:4:12021/3/29星期一15布托啡诺激动-拮抗机制

布托啡诺单独应用，主要通过激动κ受体产生镇痛镇静作用Commiskey

S,

Fan

L

W,

Ho

I

K,

et

al.

Butorphanol:

effects

of

a

prototypical

agonist-antagonist

analgesic

on

kappa-opioid

receptors.[J].Journalof

Pharmacological

Sciences,2005,

98(2):109.

2021/3/29星期一16与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相加，此时表现为激动作用镇痛效果相加1.张旭彤.

芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D].

苏州大学,

2016.2.

Commiskey

S,

Fan

L

W,

Ho

I

K,

et

al.

Butorphanol:

effects

of

a

prototypical

agonist-antagonistanalgesic

on

kappa-opioid

receptors.[J].

Journal

of

Pharmacological

Sciences,

2005,

98(2):109.布托啡诺激动-拮抗机制2021/3/29星期一17与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。镇痛效果减弱戒断反应此时，体内大部分μ受体被完全占据布托啡诺抢占已被占据的μ受体布托啡诺激动-拮抗机制1.Chen

J

C,

Smith

E

R,

Cahill

M,et

al.The

opioid

receptor

binding

of

dezocine,

morphine,

fentanyl,

butorphanol

and

nalbuphine.[J].Life

Sciences,1993,

52(4):389-96.2.张旭彤.

芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D].

苏州大学,

2016.3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。.2021/3/29星期一18镇痛作用镇静作用降低瑞芬太尼的痛觉过敏治疗吗啡造成的瘙痒预防和治疗寒战术前应用减少芬太尼引起的呛咳反应喉罩置入更顺利产科术后镇痛应用更安全布托啡诺的药理学作用2021/3/29星期一19布托啡诺的镇痛作用镇痛效价是吗啡的5~8倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=10mg地佐辛镇痛机制：κ:δ:μ

=25:4:1对于内脏痛的镇痛效果较好对于女性病人的镇痛作用更好小剂量舒芬太尼合用，增效作用，而非拮抗作用静脉注射后几分钟起效，30min达峰，持续3-4小时2021/3/29星期一20布托啡诺的镇痛作用腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高诺扬通过激动外周κ受体对内脏痛起到镇痛作用明显减少术中牵拉反应显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间2021/3/29星期一21一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同，术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs入组标准：首次进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼痛发作躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”Morten

Rune

Blichfeldt-Eckhardt,

et

al.

Early

visceral

pain

predicts

chronic

pain

after

laparoscopic

cholecystectomy.PAIN,2014,

155:

2400–2407.术后12个月患者存在慢性疼痛，发生率高达12%2021/3/29星期一22ORP值术后7天躯体痛VAS累积评分NSNS术后7天内脏痛VAS累积评分1.010.007躯体疼痛

术后一年

无疼痛的

病人术后一年发展为慢性疼痛的病人内脏疼痛术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子

与慢性疼痛相关的多元线性分析结果

注：VAS评分—视觉模拟评分法

NS表示无明显差异

Morten

Rune

Blichfeldt-Eckhardt,

et

al.

Early

visceral

pain

predicts

chronic

pain

after

laparoscopic

cholecystectomy.

PAIN,

2014,

155:

2400–2407.术后一年无疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的病人2021/3/29星期一23现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周的κ阿片受体而实现的。Mellar

P.

Davis.

Drug

Management

of

Visceral

Pain:

Concepts

from

Basic

Research.Pain

Researchand

Treatment.2012,2012:265605激动κ阿片受体是管理内脏痛的重要途径2021/3/29星期一24κ受体调节内脏痛

μ-（吗啡）δ-（SNC80）和κ-（EMD

61753，u62066）阿片受体激动剂对胃

迷走神经传入纤维胃扩张反应（60mmHg，60s）的累积剂量-反应功能的总结J

Neurophysiol.2000;83:2209-16药物累积剂量

药物累积剂量迷走神经反应功能迷走神经反应功能2021/3/29星期一25SoichiroIde

et

al.，Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociceptioninducedbybutorphanolinμ-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):1182–1188布托啡诺通过激动κ阿片受体有效治疗内脏痛实验设计选取µ阿片基因敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成内脏痛模型对照组注射生理盐水；布托啡诺组注射皮下注射3

mg/kg;布托啡诺+κ阿片受体拮抗剂组，注射布托啡诺3mg/kg+norBIN（拮抗剂）5

mg/kg。2021/3/29星期一26布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应95.2%50%65.2%n=21n=24n=23抑制牵拉反应有效率12.黄雪花.布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用.上海交通大学学报(医学版).2008,28(7):598,698,798.

硬膜外麻醉行阑尾切除术患者，n=68抑制牵拉反应评估分4个层次：优、良、较差、差有效率=（优+良）/组内患者总数2021/3/29星期一2710%

0%70%60%50%40%30%20%对照组观察组布托啡诺的镇静作用（合理利用）

布托啡诺可预防术后躁动拔管期躁动发生率60%15%0321对照组观察组拔管期躁动评分P<0.05试验设计选择全麻行上腹部手术患者，每组20例；观察组于手术结束前5min静脉注射布托啡诺20μg/kg；对照组静脉注射生理盐水2mL。CHE

R-P,

ZHANG

X,

WANG

Q-X,

et

al.

Butorphanolinthe

preventionandtreatmentof

emergenceagitationaftergeneralanaesthesia.PracJ

Med＆

Pharm．2009,26(7):17-19.2021/3/29星期一28布托啡诺联合氟比洛芬酯预防瑞芬太尼引起痛觉过敏的临床研究2021/3/29星期一29患者满意度：联合用药组最高痛敏的面积：单独布托啡诺及联合用药均有效前臂内侧及伤口周围机械痛阈值改变2021/3/29星期一30术前应用布托啡诺显著降低芬太尼引起的呛咳反应*

P<0.01布托啡诺+芬太尼组芬太尼组研究分组：100例择期手术患者，随机分为两组，n布托啡诺+芬太尼组=n芬太尼组=50研究设计：布托啡诺+芬太尼组静脉给予布托啡诺1mg，芬太尼组静脉给予生理盐水1mg，两组患者给药5min后均静脉给予芬太尼5μk/kg，2s内静注完毕，随后观察1min内呛咳反应的发生率研究结果：芬太尼组呛咳反应的发生率高达80%，而布托啡诺联合芬太尼组呛咳反应发生率仅有4%，两组具有显著统计学差异张钧.布托啡诺对芬太尼诱发呛咳反应的临床研究.重庆医学.2010.39（4）；432-434.2021/3/29星期一31布托啡诺能够更有效抑制术中寒战抑制术中寒战有效率*p<0.05研究设计：一项随机双盲前瞻性研究研究分组：n布托啡诺组=n曲马多组=n可乐定组=50给药剂量：患者术中颤抖时静脉给予布托啡诺1mg、曲马多50mg、可乐定150μg研究结果：布托啡诺抑制寒战有效率高达83%Controlofshiveringwithclonidine,butorphanol,andtramadolunderspinalanesthesia:acomparativestudy.LocalandRegionalAnesthesia.2011:429–34.2021/3/29星期一32布托啡诺能有效防治吗啡引起的瘙痒布托啡诺对瘙痒发生率的影响研究设计：共分析十六个（795例）随机对照试验，包括使用布托啡诺与安慰剂对比和布托啡诺与吗啡对比的试验研究结果：连续硬膜外和静脉输注布托啡诺均能减少瘙痒的发生，硬膜外RR=0.22，静脉RR=0.24现代研究证明激动μ受体产生瘙痒，激动κ受体则产生抗瘙痒作用1.Bo-XiangDu.etal.Butorphanolpreventsmorphine-inducedprurituswithoutincreasingpainandothersideeffects:asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.2013,7(28);907-9172.BiroT，KoMC，BrommB，etalHowbesttofibhtthatnastyitch－fromnewinsightsintotheneuroimmunological，neuroendocrine，andneurophysiologicalbasesofpruritusofpruritustonoveltherapeuticapproaches［J］.ExpDematol，2005，14(6):225-2402021/3/29星期一33剖宫产术后需要额外考虑的问题对子宫平滑肌收缩的影响经乳汁分泌对新生儿的影响2021/3/29星期一34布托啡诺每次肌注2mg（1天4次）或口服8mg乳汁中最大剂量仅为4μg/L肌注2mg血清浓度肌注2mg初乳/乳汁浓度口服8mg血清浓度口服8mg初乳/乳汁浓度布托啡诺在血清和乳汁中的浓度母婴间传递的研究：6名健康产妇分娩前14-63小时肌注布托啡诺一次或两次，剂量为1或2mg分娩后取母婴脐带血（可以凝结）离心后收集血清，立即冻存于-20℃。初乳/乳汁分泌研究：12名健康哺乳期产妇在产后79±20小时给予6位产妇肌注单剂量布托啡诺酒石酸盐2mg，在产后68±36小时给予6位产妇口服单剂量布托啡诺酒石酸盐8mg（4mg药片2片）。每次肌注2mg或口服8mg的布托啡诺，每日4次，在全日分泌的乳汁（1L）中可达到最大剂量4μg/L。4公斤的婴幼儿口服4μg布托啡诺相当于70公斤成人口服0.07mg的布托啡诺，口服生物利用度仅有5%-17%，这个剂量几乎可忽略。Syracuse.Humanperinataldistributionofbutorphanol.AMJObstetGynecol.1980,7(21):797-800.2021/3/29星期一35药品名称说明书中关于哺乳期用药的描述舒芬太尼在孕期和哺乳期间禁用芬太尼孕期用药的安全性尚难肯定，慎用地佐辛1、妊娠期注射本品的安全性未被确定，仅在权衡利弊后，对胎儿有利的情况下方可使用2、在分娩过程中使用本品的安全性未知，认为对母婴均必要时才使用本品3、未确定本品是否通过乳汁排泄，因此哺乳期妇女不推荐使用本产品布托啡诺哺乳期妇女静脉给予布托啡诺注射液时，在乳汁中进行布托啡诺的检测表明，有少量布托啡诺临床上可能对婴儿无关紧要（母体每天使用4次，每次2mg，乳汁排泄时有4μg/L）说明书上布托啡诺用于哺乳期妇女安全系数最高2021/3/29星期一36布托啡诺的不良反应呼吸系统：呼吸抑制轻微仅为吗啡的1/5，且具封顶效应循环系统：对心率和血压无明显影响胃肠道系统：恶心呕吐发生率低，仅为芬太尼、舒芬太尼的1/3，对胃肠功能抑制轻微嗜睡1.

HeelRC,

BrogdenRN,

SpeightTM,

Avery

GS.

Butorphanol:areviewof

its

pharmcologicalpropertiesandtheraputicefficacy.

Drugs,

1979,17:

81-110.2AHFS

(2005)AHFS

DrugInformation2005.AmericanSociety

of

HealthSystems,

Bethesda,MD.3.

AlfentanilCausesLessPostoperativeNauseaandVomitingthanEquipotentDosesof

Fentanylor

SufentanilinOutpatients.Anesthesiology:1999.91(6):16662021/3/29星期一37布托啡诺的药代动力学给药方式

i.v.

i.m.

起效时间

1~5

min（平均3

min）

10~15

min

达峰时间

30

min30~60

min作用时间

3~4

h

3~4

hllll1.2.可以通过血脑屏障，胎盘屏障，乳汁中存在。哺乳期妇女每次肌注2mg，每日4次，乳汁分泌量为4μg/L。4kg婴儿每日摄入4μg布托啡诺约等于70kg的病人口服0.7mg的布托啡诺布托啡诺口服生物利用度5%-17%，婴儿的摄入量很可能无临床意义[1、2]。

Kenneth.Humanperinataldistributionofbutorphanol.Am

J

Obster

Gynecol

.

1980.797-800.

诺扬说明书.2021/3/29星期一38肝脏

95%

老年患者及肝肾功能不全的患者应用时，起始剂量应减量

布托啡诺的药代动力学经肝肾代谢

羟基化布托啡诺肾75%胆汁11~14%粪15%2021/3/29星期一39布托啡诺的临床应用术中麻醉诱导期：布托啡诺0.02~0.04mg/kg(1-2mg)，于给予静脉麻醉剂前10分钟静脉注射

麻醉维持期：手术结束前1h注射0.02-0.04mg/kg(1-2mg)人工流产等门诊短时手术：术前5min,静注10μg/kg(0.5-0.75mg)1.长效镇痛，防止术后躁动；2.防止瑞芬太尼引起的痛觉超敏；3.管理内脏痛，防治术后慢性疼痛；4.恰当利用其镇静作用，提高恢复期的质量。2021/3/29星期一40对于大手术后镇痛术后对于中小手术/剖宫产术后后镇痛8

~

12mg入100ml生理盐水，2ml/h，冲击量2ml/次，锁定时间10-15分，持续泵注48h与强阿片类药物联用：有利于降低强阿片类药物引起的呼吸抑制、恶心、呕吐等副作用,但不用于阿片成瘾或阿片耐受的病人。联合使用：诺扬10-12mg+芬太尼0.3-0.5mg/舒芬太尼50-150μg,加100mL生理盐水，每小时泵注2mL，冲击剂量2mL/次,使用48h1.有效镇痛且不良反应发生率低，安全性高2.管理内脏痛，预防术后慢性疼痛2021/3/29星期一41右美托咪定联合布托啡诺，独特机制，更有效镇痛疼痛下行调节上行传入减少上行传入，提高痛阈促进下行抑制，产生疼痛抑制艾贝宁®损伤κμδκμδ诺扬®对K受体激动产生镇痛对μ受体激动和拮抗双重作用，镇痛时间久，呼吸抑制和成瘾性发生率较低对δ受体几乎无活性，不产生烦躁焦虑感FunaiY,etal.Pain.2014March;155(3):617–628.于颜锋,等.中国医师进修杂志.2013,36(21):29-32.2021/3/29星期一42艾贝宁联合诺扬用于PCA，更少不良反应发生率各组Dex(艾贝宁®组)与对照组相比，P＜0