第四章镇静催眠药课件

第四章镇静催眠药

(hypnoticsandSedatives)第四章镇静催眠药

(hypnoticsand142.5%随着生活节奏加快、工作压力增大，失眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调查数据显示，中国有42.5%的人存在着不同程度的失眠问题，其中一半以上的人会在白天精神不振。

统计镇静、催眠药42.5%随着生活节奏加快、工作压力增大，失眠现象越来越普遍2失眠分类

(1)按病程的长短分:

①暂时性失眠（一次性或急性失眠，病程小于4周）；

②短期失眠（病程大于4周小于3～6个月）；

③慢性失眠（长期或慢性失眠，病程大于6个月）

(2)按病因分:

原发性失眠症继发性失眠症失眠(insomnia)失眠分类失眠(insomnia)3失眠的病因1环境因素2生活习惯因素3躯体因素4精神心理因素5精神疾病6药物原因7年龄因素8与睡眠相关疾病

失眠的病因4一.睡眠的生理意义

从目前对睡眠的研究认为：1.睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。2.睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，3.脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。一.睡眠的生理意义从目前对睡眠的研究认为：5二、睡眠时相及药物作用特点

入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠（SWS）”。此时呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（NREMS），随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程80~120分钟；特点：在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症

二、睡眠时相及药物作用特点

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然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠(REMS)

(20-30min)

。特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但7先非快动眼睡眠→快动眼睡眠

（80-120min）(20-30min)

4~5个周期

在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。

目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。

先非快动眼睡眠→快动眼睡眠

（80-128如何使失眠的人睡着？？？失眠的类型①难入睡②难熟睡③易醒④早醒如何使失眠的人睡着？？？失眠的类型①难入睡②难熟睡③易醒④早9失眠治疗原则1.努力寻找病因,对因治疗,尤其要注重心理护理。2.非药物治疗，食疗,环境因素,个人卫生疗法，体育健身。

(长期失眠者，非药物治疗为主，药物治疗仅作为辅助手段）4.应用催眠药尽可能使用最低有效量,最短疗程。3.药物治疗适应证:健康人暂时性失眠;老年人间断性失眠。失眠治疗原则1.努力寻找病因,对因治疗,尤其要注重心理10镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性成瘾者停药后出现戒断症状.耐受性:镇静催眠药连服1-2周后机体反应性↓,需增加剂量才能产生满意疗效。习惯性:久用镇静催眠药产生精神上的依赖。成瘾性:久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性耐受性:镇静催眠药11

镇静催眠药Sedative--hypnotics能使躁动不安、兴奋激动的病人恢复安静情绪的药物称为镇静药。镇静和催眠作用特点小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡定义镇静催眠药Sedative--hypnotics能使躁动不12常用镇静催眠药苯二氮卓类巴比妥类其它类常用镇静催眠药苯二氮卓类巴比其它类13一、苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)

临床常用的有20余种。本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，见表14-1。一、苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)临床14苯二氮卓类基本结构苯二氮卓类基本结构15第四章镇静催眠药课件16苯二氮卓类的分类长效类：地西泮（安定）、氟西泮中效类：氯氮卓、奥沙西泮、硝西泮（硝基安定）短效类：三唑仑、艾司唑仑苯二氮卓类的分类长效类：地西泮（安定）、氟西泮17地西泮(diazepam)又名安定、苯甲二氮卓。[体内过程]口服吸收迅速而完全，服后1小时血中浓度达高峰，因有肝肠循环，故消除较慢，t1/2约20~100小时。肌注时吸收慢而不规则，血浆浓度仅为口服同等剂量的60%。静注时迅速进入中枢，随后再转移到脂肪等组织中，脑内浓度迅速下降，故静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。在肝内代谢，主要代谢产物为去甲羟地西泮，后者仍具有抗焦虑作用，代谢产物经肾排泄，长期用药可致蓄积。本药也可通过胎盘进入胎儿体内；在母乳中地西泮为血浆浓度的1/10，长期用药应停止哺乳。地西泮[体内过程]18[作用和用途]1．抗焦虑作用(最好）紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、躯体性。用于神经官能症）持续性--长效类间断性--中、短效类特点：选择性高,小剂量即显著改善焦虑症状,且对各种原因引起的焦虑症均有效.临床常用地西泮和氯氮卓。2．镇静催眠作用缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点：用于失眠症特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，不导致停药困难；③产生耐受性、依赖性慢；④安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）[作用和用途]193．中枢性肌肉松弛地西泮可使骨骼肌张力降低，但不影响其正常活动。小剂量能抑制网状结构中的多突触通路，减弱脑干网状结构对脊髓反射的易化影响；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射，呈现肌松作用。可用于缓解中枢神经病变引起的骨骼肌张力增加或因局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。特点：可用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的肌肉痉挛如腰肌劳损等。4．抗惊厥、抗癫痫作用中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药物中毒性惊厥。特点：所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑仑的作用较明显。静脉注射地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。3．中枢性肌肉松弛20[体内过程]

1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快

2、蛋白结合率高，地西半99%。

3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）

4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h

5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。[体内过程]

1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快

21氯氮卓(I)去甲氯氮卓*(I)地莫西泮*(L)

地西泮(L)去甲地西泮*(L)

奥沙西泮*(I)结合物羟乙基氟西泮(S)去烷基氟西泮(L)肾排泄三唑仑(S)α－羟代谢物(S)氟西泮苯二氮卓类的代谢（*＝活性代谢物）S:t1/2＜6小时I:t1/2＝6－24小时L:t1/2＞24小时

氯氮卓(I)去甲氯氮卓*(I)地莫西泮*(L)地西泮(L)22[作用机制]实验研究证明，在大脑皮层、边缘系统和脑干等部位，具有苯二氮卓受体。电生理实验证明，苯二氮卓类药物能增强γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递功能和突触抑制效应，也可促进GABA与受体的结合。GABA受体是氯离子通道的门控受体，由α、β亚单位构成，β亚单位上有GABA结合部位，当GABA与其结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生中枢抑制效应。在α亚单位上有苯二氮卓受体，苯二氮卓类药物与其结合后，不能直接使Cl-通道开放，但可促进GABA与其受体的结合，从而间接地使Cl-通道开放频率增加，使Cl-内流增多，呈现中枢抑制作用。（如下图）[作用机制]23[不良反应与防治]1、治疗量连续用药可出现嗜睡、头昏、乏力等反应。大剂量偶有共济失调、皮疹、白细胞减少等。过量可致急性中毒，表现为运动功能失调，语言不清甚至昏迷及呼吸抑制。2、耐受性和成瘾性长期应用可产生耐受性和成瘾性。久用骤停可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、恶梦、激动、震颤甚至惊厥。其耐受性和成瘾性发生率较巴比妥类药物低。3、静脉注射速度过快可引起心血管和呼吸抑制，故注射速度应缓慢，每分钟不得超过5mg。老年和儿童应慎用，孕妇、授乳妇、青光眼及重症肌无力者禁用。长期用药应定期检查血象及肝功能。[不良反应与防治]24[制剂和用法]

地西泮片剂：2.5mg、5mg。抗焦虑、镇静：一次2.5~5mg，一日3次。失眠症：一次5~10mg，睡前服。注射剂：10mg/2ml。癫痫持续状态，一次10~20mg，缓慢静注。心脏电复律，每2~3分钟静脉注射5mg，直至出现嗜睡，语言含糊或入睡，常用量10~25mg。[制剂和用法]

地西泮片剂：2.5mg、5mg。抗焦虑25氟西泮(flurazepam)又名氟安定。[体内过程]口服易吸收，1h血中浓度达高峰，t1/2约2~3h，分布广泛，在肝内转化为活性代谢物去烷基氟西泮，后者t1/2达50小时以上，故长期用药时，需注意其在体内蓄积。代谢物及部分原形与葡萄糖醛酸结合后，由肾排泄。[作用和用途]氟西泮具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间，并减少觉醒次数，使睡眠持纣7~8h，对快动眼睡眠影响小，故停药后无快动眼睡眠代偿性延长现象（反跳现象）。临床主要用于难以入睡、夜间易醒及早醒的各种失眠症。氟西泮(flurazepam)26[不良反应]1、有眩晕、嗜睡、头昏、共济失调，老年及体弱者较常见。2、胃肠反应表现为口干、胃部不适、腹痛等。3、肝肾功能减退者、孕妇和严重抑郁病人慎用。15岁以下小儿禁用。[制剂和用法]氟西泮胶囊剂：15mg30mg。催眠：一次15~30mg，睡前服。年老体弱者开始一次5mg，然后视情酌增用量。[不良反应]27硝西泮(nitrazepam)又名硝基安定、硝基二氮卓。[体内过程]口服后2h血浆浓度达高峰，持续6~8h，消除较慢，t1/2为21~25h，在肝内还原为无活性的乙酰氨基化物，与葡萄糖醛酸结合后由肾排泄。[作用和用途]硝西泮具有镇静、催眠、抗焦虑及抗癫痫作用，其催眠及抗癫痫作用较强。主要用于各种失眠和癫痫病人。[制剂和用法]硝西泮片剂：5mg。催眠：一次5~10mg，睡前服。抗癫痫：一日5~30mg，分次服。极量：一次200mg。硝西泮(nitrazepam)28氯硝西泮(clonazepam)又名氯硝安定。[体内过程]口服吸收快，约30~60分钟即出现作用，1~2h血中浓度达高峰，作用可持续6~8h，t1/2约22~38h，几乎全部经肝代谢后，由肾排泄。[作用和用途]作用与地西泮、硝西泮相似，其抗惊厥和抗癫痫作用较强。主要用于癫痫持续状态，儿童癫痫小发作，婴儿痉挛性发作(表现为突然两侧对称性全身肌肉痉挛，同时有点头、弯腰、四肢屈曲、躯干前屈、两眼偏斜，并常伴有意识障碍)，肌阵挛性发作（表现为某一肌肉或肌群突然收缩，一次或连续多次，由某些刺激如光等而诱发)，运动不能性发作(又称弛缓性发作。突然发作的全身或部分肌力丧失，表现为点头或头下垂，突然向前倾倒。发作时短暂意识丧失)。也可用于精神运动性兴奋（随意运动增强，兴奋躁动，言语增多的表现）氯硝西泮(clonazepam)29常用制剂及特点地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。常用制剂及特点地西泮（diazepam,安定）口服吸收快30第二节巴比妥类(barbiturates)

巴比妥类为巴比妥酸C5上两个H被不同基团取代后的衍生物。取代基长而有分支双键者，作用强而短；以苯环取代则有较强的抗惊厥作用；C2上的O被S取代则起效更快，作用时间更短。分子结构巴比妥酸第二节巴比妥类(barbiturates)分子结构巴比妥酸31分类药名血浆半衰期（小时显效时间（分）持续时间小时临床应用长效类苯巴比妥24～9630～606～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类戊巴比妥18～4815～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药异戊巴比妥2315～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药短效类司可巴比妥18～36152～3催眠、麻醉前给药超短效类硫喷妥钠3～6静脉注射后立即2～3诱导麻醉或短时麻醉分类药名血浆半衰显效时间（分）持续时临床应用长效类苯巴比32【药理作用与用途】1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）如何选药指导用药？2、明显抑制REMs停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐减量。3、肝药酶诱导作用与其他药物相互作用产生耐受性（加大）4、安全性不及苯二氮䓬类且较易发生依赖性，久用可成瘾很少用于镇静催眠作用机理：延长Cl-通道开放时间，增加Cl-内流—超级化）临床用途：1、抗惊厥；2、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药；3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、APC片等）。【药理作用与用途】1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠33副作用耐受性成瘾性中毒国家特殊管理的二类精神药品中毒解救碳酸氢钠加速巴比妥类药物排泄，严重者可透析。副作用耐受性成瘾性中毒国家特殊管理的二类精神药品中毒解救碳酸34第三节其他镇静催眠药水合氯醛(chloralhydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）易吸收、起效快,不缩短REM。刺激性大。用于顽固性失眠。甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）（少用）丁螺环酮

新型抗焦虑药，抗焦虑作用强，无镇静肌松和抗惊厥作用无成瘾性，第三节其他镇静催眠药水合氯醛(chloralhydr35苯二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。

巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。小结小结36作用及特点

（剂量从小到大）1麻醉前用药2各类失眠

1.破伤风、子痫、高热、药物中毒性惊厥2.癫痫持续状态

应用1.抗焦虑

焦虑症2.镇静催眠①无麻醉

呼吸抑制轻

反跳轻3.抗惊厥、抗癫痫（大剂量，i.V.好）作用及特点

（剂量从小到大）1麻醉前用药1.破伤风、子痫、374.中枢性肌肉松弛（降低肌张力，抑制N-M接头传导）

1.中枢肌张力增高症2.外周性肌肉痉挛作用及特点

（剂量从小到大）应用4.中枢性肌肉松弛1.中枢肌张力增高症作用及特