阿片类镇痛药物的研究与应用

阿片类镇痛药物的研究与应用

疼痛是由组织损伤或潜在损伤引起的一种不快乐的主观感觉和情绪体验。这是身体疾病的警告标志，也是医生诊断疾病的依据之一。疼痛作为许多疾病的主诉,常是患者感到痛苦的直观原因。疼痛原因未明确前,不可随意使用镇痛类药物,以防掩盖症状贻误诊断。吗啡为麻醉药品,必须严格按国家有关规定管理,严格按适应证使用,避免造成药物滥用与依赖,使患者承受不必要的心理负担。随着社会进步和医疗卫生事业的发展,越来越多的人呼吁在治疗患者疾病的同时,关注患者的生活质量。因此,为了减轻患者的心理及精神负担,提高疼痛病人的生活质量,临床镇痛药物的使用越来越受到重视。以吗啡为代表的阿片类镇痛药物在临床规范化用药指导下,急性中毒、成瘾、呼吸抑制等多种不良反应得到了有效控制,成为临床上应用最为广泛的镇痛药物之一。1粗提病药:植物中的吾公吗啡来源于罂粟科植物罂粟(poppy),考古学家认为早在新石器时代,人类的祖先就在地中海群山中发现了罂粟。由于罂粟具有能镇痛致欣快的功能,五千年前的苏美尔人认为罂粟是神赐的“快乐植物”(joyplant)。到了公元前三世纪,古希腊和古罗马的书籍中逐渐出现了对于罂粟的详细记载,古希腊人称其为“梦神之花”,大诗人荷马称罂粟为“忘忧草”,维吉尔称之为“催眠之花”。公元前7世纪,罂粟由波斯传入中国,中国的一些本草著作对于罂粟也有相关的记载,如《本草图经》中记载罂粟“性寒,主行风气,驱逐邪热,治反胃胸中痰滞”,《本草纲目》中则记载其“治泻痢,润燥”。而在《得配本草》则记载了使用罂粟“多食利二便,动膀胱气”。罂粟经过粗提后得到初级产物鸦片,具有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳、忘忧的功效。早在公元前2160年,鸦片就已经作为兽医和妇科用药。公元六世纪初,阿拉伯人把罂粟传到了波斯,波斯人称其为“阿片”(opium)。在公元七八世纪的时候,罂粟作为药材从印度等地传入中国。查《辞海》,阿片亦作鸦片,在中华人民共和国药典亦采用阿片两字。吗啡强大的生理活性引起了全世界的注意,其中尤以镇痛作用最受重视,因此以开发镇痛药物为目的的研究围绕着吗啡不断进行。尽管如此,吗啡及其相关药物的研发过程却相当曲折,仅仅从吗啡的发现到其结构确定就历经了将近150年的时间。1780年,法国药剂师福尔考埃在法国皇家医学会的资助下,从事医学研究,他从分析评价几种矿泉水的医疗价值入手,建立了对植物进行分析的经典研究,启发科学界对当时非常重要的两种药用植物进行研究——鸦片和金鸡纳。在试验初期,从植物中所得到的物质多为植物酸类物质,如酒石酸,苹果酸等。直到1803年,法国的狄劳斯尼向药学会递交了一份研究报告,报道其从鸦片中提取出一种新的结晶碱性物质,他意识到其为一种不同于植物酸的特殊物质。同年,著名的药剂师F.W.A.泽尔蒂纳报道称他从鸦片中提取出一种全新的物质,1805年他发表简报称这种物质呈碱性,1817年他发表了重要的论文《鸦片的主要成分吗啡和罂粟酸的研究》,称这种碱性物质为吗啡,并以希腊梦神Morphus的名字为这种物质命名。1925年,英国化学家罗宾逊提出了吗啡的正确分子结构。在吗啡的化学结构得到确定后,化学家艾斯雷普对吗啡的结构进行了细致的研究,认为分子中的环状系统是吗啡镇痛作用的必需基团,这为阿片类镇痛药物的研究奠定了基础。2阿片类药物的作用机制吗啡具有很强的镇痛作用,尤其对于多种镇痛药物束手无策的中、重度癌痛,吗啡有着非常好的疗效。然而吗啡具有成瘾、呼吸抑制等严重不良反应,甚至能引起急性中毒而导致患者死亡。因此,在规范吗啡临床应用的同时,探寻能够替代吗啡、且副作用小而镇痛作用强的阿片类药物也一直是新药研发的热点。1917年,半合成的蒂巴因衍生物羟考酮应用于临床,作为强阿片类镇痛药物用于重度疼痛的治疗,在几十年的应用历程中虽然不断对其剂型进行改进,但仍然不能满足临床需求。1939年,借鉴吗啡和阿托品的化学结构,化学家艾斯雷普研发出镇痛药物哌替啶(即杜冷丁)。哌替啶的镇痛作用要弱于吗啡,但同样不良反应也相对吗啡较弱,尤其呼吸抑制作用不明显,不易发生急性中毒,使这类药物的使用变得相对安全。但哌替啶也同样具有成瘾性。1945年,赫希斯特化学公司的艾哈特小组在哌替啶的基础上研制成功一种新的镇痛药物“美沙酮”,其副作用比吗啡小,遗憾的是美沙酮也具有成瘾性,不过由于美沙酮可以口服给药,在一定程度上降低了其副作用。20世纪70年代初,科学家在动物和人脑内发现了阿片受体,阿片受体分布广泛,尤其在脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度较高,这种神经结构与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关;在边缘系统以及蓝斑核受体密度最高,这种神经结构是与情绪及精神活动有关的脑区;与缩瞳相关的中脑盖前核,与药物引起的镇咳、呼吸抑制和交感张力降低有关的延脑孤束核,与胃肠活动(恶心、呕吐反射)相关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。各种镇痛药和阿片受体亲和力对于药品镇痛效力和产生的不良反应之间呈现高度相关性,阿片类镇痛药的镇痛机制解释了阿片类药物出现成瘾性、呼吸抑制、平滑肌抑制、缩瞳等药理作用的原因,也为阿片类药物研发开启了新的篇章。1967年,美国温斯洛普公司推出止痛药“喷他佐辛”,也是阿片类镇痛药物,作用于吗啡M受体从而起到镇痛的作用,它能够缓解剧烈的急性痛和慢性痛,更为可贵的是,它是非成瘾性镇痛药,这是镇痛药研究领域的一大突破。其后,强效阿片类镇痛药物也逐渐涌现,如“丁丙诺非”,药效比吗啡强25~50倍;“芬太尼”,药效比吗啡强100倍,并且镇痛效果极快。这些药物具有作用快、时间短、成瘾性较小的特点,在临床应用中缓解了患者,尤其是中晚期癌症患者的痛苦,从而改善其生活质量,延长生存期。为了对抗重度疼痛,保证患者的生存质量,阿片类药物的研发不断向着强效的方向发展,但同时,考虑到强阿片类镇痛药物的强成瘾性,针对中度疼痛的弱阿片类药物的相关研发也一直在进行,其中包括与吗啡一样提取于罂粟果实的生物碱可待因,是最早出现的弱阿片类镇痛药物,临床在用于镇痛的同时,也用于镇咳,具有良好的治疗效果。而双氢可待因则是在可待因的化学结构基础上衍生而来的弱阿片类药物,镇痛效果是可待因的两倍,成瘾性很弱。20世纪70年代,德国一家名叫GrünenthalGmbH的药品公司开发出一种新的弱阿片类镇痛药物——曲马多,这种药物通过作用于μ-阿片类受体以及去甲肾上腺素和血清张力素系统缓解患者疼痛,一经问世即应用于临床,成为经典的弱阿片类镇痛药物。百余年的研发使阿片类镇痛药物的队伍不断壮大,成为临床重要的一类镇痛药物。3患者控制药pca的临床应用阿片类镇痛药是临床最常用的麻醉性镇痛药,既有很好的镇痛作用,又有很强的成瘾性。因此临床规范化用药对于控制阿片类镇痛药物的不良反应有着非常重要的意义。阿片类镇痛药通过抑制痛觉在中枢神经系统内的传导,发挥镇痛作用。临床上根据镇痛强度,阿片类药物分为强阿片类药物(表1)和弱阿片类药物(表2)。强阿片类药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼等,主要用于全身麻醉、维持辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性疼痛的治疗;弱阿片类药物包括可待因、双氢可待因等,主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗。目前已有的镇痛药物中,阿片类药物具有最强的镇痛作用。阿片类药物在临床应用过程中并没有绝对的最大给药剂量或最佳给药剂量,往往通过患者的疼痛类型、对药物的耐受程度、镇痛效果等进行调整。为了减少不良反应的发生,选择阿片类药物治疗慢性疼痛和癌痛时,首选无创给药(即口服、经皮等给药方式)。只有当无创给药方法无效或手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药,也可使用持续皮下给药或临时性肌注给药。为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应,集中发挥中枢镇痛作用,新的给药途径正在不断扩大,包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等等。阿片类药物的种类在不断扩充的同时,其给药方式也越来越多样化,从最初简单的口服给药、肌注或静脉注射,到后期发展出贴剂、粘膜给药等方式,这些给药方式的出现能够减轻患者痛苦,并降低了出现成瘾性的风险,帮助阿片类药物更好的适应临床要求,使临床镇痛治疗更加规范化。然而多样化的给药方式并不能完全满足临床需求,为了更好的规避阿片类药物意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、尿潴、顽固性便秘等副作用,进一步降低出现药耐受或依赖性的风险,临床上制定个体化镇痛给药方案的呼声越来越高,而为了强化镇痛药物的个体化给药模式,患者自控镇痛技术(PCA)在临床逐渐兴起。PCA技术即患者感觉疼痛时按压PCA启动键,由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量(尽快达到治疗窗浓度)、持续给药量(维持基础镇痛)、冲击量(控制突发痛或作为基础镇痛不足的补充)和锁定时间(避免冲击量尚未发挥作用,患者反复按压启动键导致药物蓄积),患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量。因此,患者自控镇痛技术是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法。这种给药方法的应用,使阿片类镇痛药物的使用更趋为合理,减少了不良反应和成瘾性的发生。4阿片类药物的临床应用