胃肠激素与胃肠疾病的病理生理学基础

胃肠激素与胃肠疾病的病理生理学基础

胃肠激素是指由存在于胃肠道粘膜层和胰腺中的内外分泌细胞引起的，并从胃肠壁神经末梢释放的一组小分子高效能生物活性物质。由于这些激素大多数都是异构酸，因此被称为异构酸。多数胃肠肽也存在于中枢神经系统中,如促胃液素、缩胆囊素、促胃动素、生长抑素、血管活性物质、脑啡肽和P物质等,这种双重分布的肽类,称为脑肠肽。1902年,英国两位生理学家贝里斯(WilliamM.Bayliss,1860-1924)和斯塔林(ErnestH.Starling,1866-1927)通过动物实验证实了在盐酸的作用下,小肠黏膜能产生一个化学物质,当它被吸收入血液后,随着血流被运送到胰腺,可以引起胰液分泌,即人类发现的第一个胃肠激素———促胰液素。随着对胃肠激素研究的不断深入,不仅证明了胃肠激素的众多生理与药理作用,也发现其在胃肠道疾病的发生、发展方面起着重要作用。1神经末梢扩散途径胃肠激素的相对分子质量小,均在10000以下,其经典的作用途径为内分泌途径。而新近的研究证明,胃肠激素除了经典的内分泌途径,还有通过血液循环或局部组织液扩散的旁分泌途径;或从神经末梢释放到其邻近的靶细胞的神经分泌途径;有的还作用于内分泌细胞或旁分泌细胞,从而影响其他激素的释放。胃肠激素作用的新特点是可以直接作用于中枢神经系统的新途径,由血液所携带的胃肠激素是胃肠道向脑内传递的重要化学信号,这些信号物质可以通过脑干的最后区直接入脑而作用于脑干迷走复合体,进而影响迷走神经的传出功能,参与胃肠运动、食欲及摄食功能的调节。1.1子形式的产生胃泌素最早于1905年在胃窦黏膜提取物中发现。根据其氨基酸长度分成3种,即胃泌素34、胃泌素17、胃泌素14。其既存在于消化系统中,也存在于中枢神经系统、延髓的迷走神经背核中。主要的分子形式有胃泌素34、胃泌素17两种。其中胃泌素17生物活性最多,对其的研究也最多。胃泌素是由分布在胃窦和十二指肠的G细胞分泌的,另外人胰岛的D细胞也可分泌。胃泌素具有刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌,使胃窦和幽门括约肌收缩、帮助消化、延缓胃排空的作用,还具有促进黏膜生长的作用即所谓营养作用。长期大剂量注射胃泌素可引起大鼠壁细胞增生,高密度的胃泌素可使培养的十二指肠黏膜细胞、小肠黏膜细胞及结肠黏膜细胞的DNA合成增加,从而促进其生长。有研究表明,胃泌素的营养作用部位是根据胃泌素的相对分子质量不同而不同,如实验证明外源性胃泌素17的营养作用仅局限在泌酸黏膜。1.2肠道纤维膜透性因子肠道取样缩胆囊素是刺激胰液分泌和胆囊收缩的主要激素,是目前已知最强烈的刺激胆囊收缩的激素,其除由十二指肠及上段小肠黏膜的Ⅰ细胞分泌释放外,大脑神经元也分泌释放,是典型的脑肠肽,其主要分子形式有缩胆囊素33、缩胆囊素58和缩胆囊素8等。其中,缩胆囊素8(八肽缩胆囊素)的生物活性最强,而肠道中以缩胆囊素33为主,98%存在于黏膜层,它可刺激胆囊收缩及Oddi括约肌扩张,从而促进胆汁的分泌及排出,刺激胰腺消化酶、碳酸氢盐的分泌,使近端胃松弛,增加胃顺应性,抑制胃窦运动,增强幽门括约肌紧张度,使胃排空延缓。研究发现,内源性缩胆囊素具有促进胃黏膜血流,防止胃黏膜受胆酸、乙酸等损伤的作用。中枢神经系统中以缩胆囊素8为主,占60%~70%,作为递质参与多种功能,如作用于摄食中枢,导致饱胀感,抑制摄食、焦虑、镇痛、调节胰岛素分泌等功能。研究证明,缩胆囊素是参与神经保护和修复的重要物质,是一种内源性的神经保护因子。缩胆囊素的受体分为3种:缩胆囊素A(外周型),缩胆囊素B(中枢型)和胃泌素受体。缩胆囊素A和缩胆囊素B受体拮抗剂有增强吗啡的镇痛作用,其中丙谷胺(缩胆囊素A受体拮抗剂)可以增强吗啡的镇痛效果,L-365、260(缩胆囊素B受体拮抗剂)还可以治疗恐惧症。1.3移行性复合运动相的调节顾名思义,其主要的作用是在消化间期刺激胃和小肠运动。促胃动素是由22个氨基酸组成的多肽,也是典型的脑肠肽之一,相对分子质量为2700,由小肠上段黏膜内分泌细胞合成,具有强烈刺激上消化道的机械运动和生理性肌电活动的作用。其在禁食期间每隔1~2h进行1次周期性释放,刺激胃肠运动,调节消化间期移行性复合运动,是启动移行性复合运动Ⅲ相的重要启动因子之一。促胃动素也存在于中枢神经组织中,已经有研究表明,中枢神经系统的促胃动素有可能介导机体的多种生理功能,如侧脑室内注入促胃动素可增加小鼠摄食量;侧脑室内注人促胃动素对迷宫实验小鼠有抗焦虑作用,以上作用皆可被促胃动素受体阻断。由此认为,促胃动素可能作为中枢神经递质或调质参与摄食、焦虑等行为及情绪的整合作用。实验证明,下丘脑-垂体轴参与消化间期胃运动的调节可能是通过调节血浆中促胃动素的浓度而实现的,说明中枢神经系统与促胃动素的调节有密切的关系。1.4生长抑素受体生长抑素是主要由胰岛、胃肠黏膜中的D细胞分泌的多肽类激素,因其能够抑制生长激素的释放,故命名为生长抑素。生长抑素有多种分子形式,主要有生长抑素14和生长抑素28等,几乎对所有的生理性内外分泌反应均有抑制作用,具有抑制胃消化间期肌电复合波和胃排空、抑制回肠和胆囊收缩、抑制肠道内容物转运等作用,这些也都是临床广泛应用生长抑素的重要依据。生长抑素受体有5种亚型:生长抑素t1、生长抑素t2、生长抑素t3、生长抑素t4、生长抑素t5。生长抑素是通过其受体发挥生理学功能的,不同的受体所介导的生理功能不同,生长抑素通过与不同的受体相结合而发挥不同的作用。实验证明,生长抑素t2是内源性生长抑素通过限制胃泌素的作用而抑制胃酸分泌方面的主要受体亚型。1.5和评论员胃底平滑血管活性肠肽因其具有血管活性作用而命名,是由28个氨基酸组成的直链肽,属于促胰液胃肠肽,是重要脑肠肽激素,主要分布在中枢神经系统和胃肠道黏膜及肠壁神经丛,在胃肠道黏膜中,以结肠和十二指肠分布最多,其主要的功能为松弛胃底平滑肌,抑制胃酸和胃蛋白酶分泌,刺激水和碳酸氢盐分泌,促进胰岛素、胰高血糖素等的释放。血管活性肠肽是一种非胆碱能非肾上腺素能抑制系统的神经递质,对胃肠活动起抑制性调节作用,引起全胃肠环形肌松弛。血管活性肠肽引起肠平滑肌缓慢舒张的作用机制可能是通过与特异性受体相结合而导致平滑肌收缩的直接作用和(或)是间接通过促进一氧化氮的释放,松弛胃肠平滑肌的。随着进一步的研究,证明了血管活性肠肽参与神经系统和免疫系统之间的双向通讯,在局部黏膜免疫中起一定的调节作用,对血管活性肠肽在临床上的广泛应用提供了依据。1.6p物质对肠道动物血流动性的影响P物质是1931年首次从马肠和脑内发现并提取的能引起血压降低、平滑肌收缩及血管舒张的肽类。P物质由11个氨基酸组成,最初发现是由神经细胞及胃肠道分泌细胞所分泌的,广泛存在于中枢神经系统和肠肌间神经丛中,具有迅速收缩平滑肌的能力。相对于缓激肽而言,P物质属于速激肽类,而相对于血管活性肠肽而言,P物质则是主要的兴奋性神经递质,其直接作用于纵行肌、环形肌引起收缩,促进胃肠蠕动。近年研究表明,P物质可能是通过参与消化间期移行性复合运动来调节胃肠蠕动的。大量的研究证明,P物质不仅是神经源性炎症中的重要介质,而且还作用于外周T细胞上的胃肠肽受体,发挥免疫调节作用。1.75调节肌间神经元5-羟色胺又名血清素,是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质和旁分泌信号因子,人体内95%的5-羟色胺在胃肠道的肠嗜铬细胞及肠神经元中合成。5-羟色胺刺激内在初级传入神经元后,该神经元在肌间神经丛中与上行、下行中间神经元形成突触,从而调节局部的兴奋和抑制。此外,5-羟色胺也可直接作用于一些肠神经元及肌细胞等效应器来发挥作用。胃肠道主要有5-羟色胺1受体、5-羟色胺2受体、5-羟色胺3受体、5-羟色胺4受体、5-羟色胺7受体,5-羟色胺通过与不同的5-羟色胺受体而发挥不同的作用。5-羟色胺信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常、内脏高敏感性,与慢性便秘、肠易激综合症、腹泻及功能消化不良等胃肠道功能性疾病密切相关。2胃肠激素与胃疾病之间的关系2.1对病料中et的作用机制不同胃食管反流病是指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状,可引起反流性食管炎,以及咽喉气道等食管临近的组织损害。胃食管反流病是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病,如主要的抗反流防御机制减弱,即食管下括约肌(loweresophagealsphincter,LES)压力下降。实验证明,胃肠激素对LES压力有调节作用。真岩波等证实,胃食管反流病患者空腹血浆胃动素水平下降,其胃动素浓度与LES压呈正相关。国外Perdikis等也有相似的报道,这些提示胃动素有促进LES收缩作用;而促胃动素是通过作用于平滑肌上的促胃动素受体,导致平滑肌收缩的。有学者通过静脉注射外源性胃泌素的方法观察到胃泌素可以使LES压增强,且与注入剂量呈正相关,而李甫棒等相继用试验证明胃食管反流病患者胃泌素水平与LES压无相关性,提示正常或略下降的胃泌素浓度对LES压影响不大,药物剂量的胃泌素可能增加LES压;而缩胆囊素在胃食管反流病发病中的作用机制是内源性胆囊收缩素通过增加餐后一过性LES松弛频率和降低餐后LES压来实现的,其拮抗剂是通过外周缩胆囊素A受体的途径减少LES松弛实现的。但也有学者认为,缩胆囊素分子形式不同,作用的受体也不同,对LES压力的影响也不同。血管活性肠肽具有松弛胃肠道平滑肌、抑制LES张力的作用。有研究显示,反流性食管炎和Barrett食管血浆血管活性肠肽水平较对照组显著升高,且与LES压力水平呈负相关,其作用机制可能为直接通过血管活性肠肽和(或)间接通过一氧化氮和γ氨基丁酸等来实现;如血管活性肠肽与其细胞膜上的受体特异性结合,使细胞内腺苷酸水平升高,细胞Ca2+内流,使一氧化氮合酶的Ca2+/CaM活化,从而使一氧化氮合成增加,通过刺激一氧化氮产生而发挥其作用。夏金荣等研究表明,在反流性食管炎患者中局部黏膜P物质水平越低,LES压也越低,表明P物质与反流性食管炎的发病有密切的联系。2.2胃正常患者fd患者的胃泌素水平功能性消化不良(functionaldyspepsia,FD)是指具有由胃和十二指肠功能紊乱引起的症状,经检查排除引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征,主要症状包括上腹痛、上腹烧灼感、餐后饱胀和早饱之一或多种,可同时存在上腹胀、嗳气、食欲缺乏、恶心、呕吐等。研究表明,FD患者中胃排空正常的患者空腹和餐后血浆促胃动素、胃泌素水平与正常对照组无明显差异、而存在胃排空障碍的FD患者空腹和餐后血浆促胃动素显著低于胃排空正常的FD患者和正常对照组;胃泌素水平则显著高于胃排空正常的FD患者和正常对照组,提示FD患者胃排空延缓可能与促胃动素、胃泌素分泌紊乱有关;也有部分学者得出相反的结论,如刘松林等通过建立FD大鼠模型,模型组较对照组的血中促胃动素、胃泌素水平均显著降低;梁锦雄等的研究表明,大部分FD患者无明显的促胃动素、胃泌素分泌障碍,只有少部分对胃动力药无效的FD患者血浆中促胃动素、胃泌素才有显著的降低,即胃肠激素低下并不是FD的主要致病机制,可能只是难治性FD的重要病因。FD的发病机制尚未完全清楚,涉及胃肠动力障碍、内脏感觉过敏、胃肠激素、精神社会等多方面的因素,就与胃肠激素关系的研究来看,不同的学者得出的结论存在差异。促胃动素、胃泌素的分泌失调在FD发病及治疗效果上有一定的作用,但其确切的原因有待大量的临床及动物实验来研究。部分学者运用反转录聚合酶链反应半定量方法以及组织免疫化学方法证明,FD患者近端胃黏膜中嗜铬细胞数量增多,且5-羟色胺合成增加,认为胃感觉过敏以及胃肠道动力学改变可能与此有关。2.3胃泌素及其受体抗剂大量的实验研究表明,胃泌素对胃肠道黏膜细胞及某些恶性肿瘤细胞有显著的促生长作用。有学者用胃泌素作用于胃癌细胞株MKN45,结果证实胃泌素能促进癌细胞的增殖。外源性胃泌素对胃癌BGC-823细胞系p53蛋白也有明显的促进作用,而其受体拮抗剂L-365对p53蛋白的表达起抑制作用。相似的报道有胃泌素可使胃癌细胞株SGC-7901明显生长,而其受体拮抗剂可以阻止这一作用,即抑制癌细胞生长,可能通过下调Bcl-2、上调Bax蛋白表达以诱导胃癌细胞凋亡。近年来部分学者通过结肠癌体外细胞系和活检组织中P物质及其受体神经激肽1表达的研究,提示P物质能够通过结肠癌细胞表面的神经激肽1受体促进其增殖,从而促进肿瘤的生长,而神经激肽1特异性拮抗剂可以抑制体内体外肿瘤的生长,如L-732138可能是通过引起细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长的。上述实验结果为临床应用胃肠激素及其受体拮抗剂治疗消化道肿瘤提供了实验和理论依据,可能成为非细胞毒性药物治疗消化道肿瘤的新途径。2.4金融患者再发性疼痛与胃激素的相关性儿童再发性腹痛是儿科常见临床症状,病因复杂。近年来研究证明,儿童再发性腹痛患者的空腹静脉血血浆中促