风湿病相关疼痛管理与NSAIDs临床应用2014.4.26广州

风湿病相关疼痛管理与NSAIDs临床应用南方医科大学珠江医院风湿免疫科于清宏2014.3.21三水提纲风湿病疼痛的临床特点RA疼痛的临床危害RA疼痛的病理机制评估RA疼痛的临床意义RA疼痛的治疗选择NSAIDs研究主要进展及临床应用

风湿：关节及其周围软组织不明原因的慢性疼痛。风湿病：一大类病因各不相同但共同点为累及关节及周围软组织,部分患者可出现关节致残和/或内脏损害的一组疾病。风湿病学：是研究风湿病的一个医学分支,是按系统、器官分类的一个新兴内科专业;是以免疫学为基础的临床学科。关节炎：由炎症、感染、创伤或其他因素所致的关节滑膜、软骨和软骨下骨的炎性病变,其主要特征为关节红、肿、热、痛和功能障碍。风湿病与疼痛风湿病的病因多样性感染性的（莱姆病、淋球菌性尿道炎）免疫性的（SLE、RA）代谢性的（Gout、假性痛风）内分泌性的（肢端肥大症）退化性的（OA)地理性的（大骨节病，氟中毒）遗传性的（粘多糖病）肿瘤性的（骨瘤、多发性骨髓瘤）骨科皮肤科眼科耳鼻喉科口腔科呼吸内科心内科消化内科肾内科神经内科血液科妇产科风湿免疫科风湿病的病变部位广泛性局部的（如滑囊炎）全身的（几乎所有的CTD）功能性（FM

IAS)器质性的（RA)风湿性疾病的临床特点与感染关联(直接、间接)与遗传关联危害(５D)异质性疾病(诊断治疗不能各有不同)侵犯多器官、多系统(多学科配合)

Discomfort-pain

Disability-painDollarlostDeathDrugreaction患者的就诊心理

——缓解症状是引起患者就医的主要原因%患者的就诊原因主要有症状或主诉、已知的疾病、对预防性或诊断性服务的要求、对治疗的要求（如开药）、了解检查结果或行政原因等。在患者就医的前10位原因中（n=2189），症状引起的原因是主要的，占84.1%。中华全科医师杂志2004;3(5):308风湿病引发疼痛常见原因炎症创伤感染组织增生组织缺血组织损伤神经损伤功能失调。。。Felsonetal,Arthritis&Rheumatism,1998

ArthritisofrheumatismBackorspineproblemHeartHypertensionStiffnessordeformityDiabetesLungorrespiratoryBlindnessDeafnessStroke0Percentageofalldisability风湿病相关疼痛占功能受限总患者数1/4现有超过40%已有和30%在研抗风湿药物为缓解疼痛药物风湿科医生的贡献风湿病症状治疗风湿病针对性治疗类风湿性关节炎（RA）是慢性系统性疾病McInnesIB,SchettG.Thepathogenesisofrheumatoidarthritis.NEnglJMed.2011Dec8;365(23):2205-19.滑膜炎和增生（关节肿胀）产生自身抗体（类风湿因子和抗瓜氨酸蛋白抗体ACPA）关节和骨结构破坏（畸形）系统性疾病（骨骼、心血管、肺、心理等）1、炎症产生的急性疼痛。

2、关节破坏的疼痛。

3、精神上的疼痛。4、合并纤维肌痛。5、骨质疏松疼痛。6、缺血性疼痛。类风湿关节炎可以产生多种疼痛RA可全面损害患者的功能和生活质量Cunha-MirandaL,CostaL,RibeiroJS.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.疼痛是RA的最主要表现RA疼痛可能自发产生，也可能由正常活动范围内的轻微活动诱发产生。223名RA患者的问卷调查。平均年龄55.13岁。69.5%受访患者的病程超过5年。Cunha-MirandaL,CostaL,RibeiroJS.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.ChengH-Y,PenningerJ.DREAMingaboutarthriticpain.AnnRheumDis2004;63(SupplII):ii72-5.多数RA患者的疼痛广泛而严重平均值（

SD）（范围）P-VAS量表评分（mm）68.734.6（0100mm）肿胀关节计数3.24.9（019）疼痛关节计数7.29（028）CorbachoMI,DapuetoJJ.Assessingthefunctionalstatusandqualityoflifeofpatientswithrheumatoidarthritis.RevBrasReumatol.2010Jan-Feb;50(1):31-43.RA患者的疾病负担调查显示，60%患者有严重疼痛，累及多个关节。41.5%处于疾病严重活跃期。成年RA患者描述性研究。疼痛程度可直接影响患者对RA严重度的判断RA患者对疾病严重度的评价明显高于医生评价1。RA疾病严重度明显受疼痛、躯体功能和情感社会功能影响2。GvozdenovicE,etal.AssessmentofglobaldiseaseactivityinRApatientsmonitoredintheMETEORdatabase:thepatient’sversustherheumatologist’sopinion.AnnRheumDis.2012;71(suppl3):653.SomersTJ,etal.Diseaseseverityanddomainspecificarthritisself-efficacy:relationshipstopainandfunctioninginpatientswithrheumatoidarthritis.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(6):848-856.RA疾病严重度疼痛影响占比52%躯体功能影响占比53%心理社会功能影响占比44%RA患者疾病严重度评价模型分析女性RA患者仍广受疼痛困扰美国斯坦福大学Strand等报告了一项大规模国际调查的结果：在网上向27459例有RA病史的女性患者发出问卷。有1958例患者完成调查，平均年龄46岁，75%患RA超过1年，中度和重度RA分别占57%和12%。调查结果显示，63%的患者每日均感到疼痛，73%的患者正在服用止痛药物，87%曾向医生反映疼痛问题。3/4的中重度疼痛患者希望使用新的止痛药物，2/3希望通过其他途径缓解疼痛。女性RA患者仍广受疼痛困扰运动：半数-坚持锻炼？45%和32%-打理庭院和户外活动时受疼痛困扰；工作：2/3-不自信，17%-全日制工作，23%-停止工作；日常：40%-做家务、28%-购物和24%-睡眠。情绪：75%-不能自理，68%-隐瞒疼痛，56%-感到痛苦。57%：无痛-goodday，58%-不疲乏-好日子。疼痛：女性RA患者影响最大的问题之一，医生在控制RA疼痛方面做得还很不够。Emery：镇痛治疗、恢复工作能力，处理RA相关社会问题，是治疗RA必须考量的重要问题。提纲RA疼痛的临床危害RA疼痛的病理机制评估RA疼痛的临床意义RA疼痛的治疗选择风湿病疼痛的临床特点NSAIDs研究主要进展及临床应用RA疼痛程度越重，功能残疾越严重RA患者功能残疾相关的36项研究回顾分析显示，疼痛程度强烈影响RA患者的功能残疾。疼痛VAS评分（010mm）每增高1cm，功能残疾HAQ评分（03）增加0.1分。AletahaD,WardMM.Durationofrheumatoidarthritisinfluencesthedegreeoffunctionalimprovementinclinicaltrials.AnnRheumDis.2006Feb;65(2):227-33.Epub2005Jun23.BruceB,FriesJF.TheStanfordHealthAssessmentQuestionnaire:dimensionsandpracticalapplications.HealthQualLifeOutcomes.2003Jun9;1:20.HAQ=HealthAssessmentQuestionnaire健康评估问卷。是RA患者对功能状态（功能残疾）的临床自评工具。0=无任何困难，3=完全不能。VAS评分HAQ评分疼痛不利于实现RA缓解大型随访研究的回归分析发现，有明显疼痛的RA患者不易达到缓解。ThieleK,etal.Performanceofthe2011ACR/EULARpreliminaryremissioncriteriacomparedwithDAS28remissioninunselectedpatientswithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2012Aug21.德国关节炎协作中心全国数据库德国风湿病长期监测系统的持续前瞻性研究（2007-2009）（n=6864）Boolean缓解标准包括肿胀和压痛关节（28个关节）、CRP（mg/dl）和患者总体评价（NRS，0-10）。SDAI缓解标准还增加了医生总体评价

（NRS，0-10）。疼痛较重的RA患者更多出现疾病进展多变量回归分析显示，基线疼痛程度较重的RA患者较多出现影像学意义的疾病进展早期RA患者经DMARDs方案治疗一年后，虽然疾病严重度明显改善，影像学病理损害的比例仍从21.7%增高到38.3%，影像学意义的疾病进展比例为36.6%。基线VAS量表评分较高的RA患者出现影像学意义病理损害进展的比例较高（P=0.019，

OR=1.033）。西班牙门诊RA患者经DMARDs治疗一年的随访研究。SanmartiR,etal.RadiologicalprogressioninearlyrheumatoidarthritisafterDMARDS:aone-yearfollow-upstudyinaclinicalsetting.Rheumatology(Oxford).2003Sep;42(9):1044-9.提纲RA疼痛的临床危害RA疼痛的病理机制评估RA疼痛的临床意义RA疼痛的治疗选择风湿病疼痛的临床特点NSAIDs研究主要进展及临床应用RA疼痛可能有多种病理机制RA患者常见对疼痛的描述可能的病理原因“咬噬样”、“锐痛”炎症介导或关节损害引起的伤害性疼痛“烧灼样”、“枪击样”神经病理性疼痛广泛性疼痛，伴有睡眠紊乱、乏力和抑郁（肌纤维痛）中枢疼痛信息整合异常WalshDA,McWilliamsDF.Paininrheumatoidarthritis.CurrPainHeadacheRep.2012Dec;16(6):509-17.RA局部炎症引起的疼痛滑膜炎炎性介质滑膜液中PE和缓激肽

细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6

活化滑膜内完好的、无髓鞘感觉神经纤维中枢敏感化传入神经纤维活化传入神经纤维敏感化直接疼痛刺激非伤害性刺激产生疼痛（按压、负重或运动）神经生长因子NGF-β

周围神经敏感化ChengH-Y,PenningerJ.DREAMingaboutarthriticpain.AnnRheumDis2004;63(SupplII):ii72-5.WalshDA,McWilliamsDF.Paininrheumatoidarthritis.CurrPainHeadacheRep.2012Dec;16(6):509-17.关节腔和关节滑膜密布神经，既有节后交感神经纤维，也有脊髓背根神经节感觉神经元的外周传入神经（将伤害性疼痛信号传入CNS）。TNF-α具有特殊的中枢性致痛作用TNF-α可引发中枢性疼痛fMRI研究发现，TNF-α被中和后24小时内，CNS（丘脑、躯体感觉皮层和边缘系统）的伤害性疼痛神经活动随之终止。TNF-α被中和而发挥抗炎作用之前，脑部伤害性疼痛活动的变化就已经显现。McInnesIB,SchettG.Thepathogenesisofrheumatoidarthritis.NEnglJMed.2011;365(23):2205-2219.HessA,etal.BlockadeofTNF-αrapidlyinhibitspainresponsesinthecentralnervoussystem.ProcNatlAcadSciUSA.2011Mar1;108(9):3731-6.RA疼痛的中枢性病理机制中枢性痛觉敏化是指中枢神经系统内对神经信号放大作用导致对痛觉过度敏感1。RA患者的中枢性痛觉敏化表现为2：RA呈现整体系统性病变RA的疾病活动度与临床表现常常不一致关节及关节外对各种刺激都表现出广泛的痛觉过敏疼痛调节机制异常3：与无痛对照组相比，有疼痛症状的RA患者条件性疼痛调制（conditionedpainmodulation，CPM）异常，表现为痛阈和疼痛耐受度都明显较低（均P≤0.05）。JonesAK,etal.Roleoffunctionalbrainimaginginunderstandingrheumaticpain.CurrRheumatolRep.2012Dec;14(6):557-67.MeeusM,etal.Centralsensitizationinpatientswithrheumatoidarthritis:asystematicliteraturereview.SeminArthritisRheum.2012Feb;41(4):556-67.LeeYC,etal.Theroleofsleepproblemsincentralpainprocessinginrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.2013Jan;65(1):59-68.提纲RA疼痛的临床危害RA疼痛的病理机制评估RA疼痛的临床意义RA疼痛的治疗选择风湿病疼痛的临床特点NSAIDs研究主要进展及临床应用疼痛持续时间是诊断RA的要素之一评分目标患者：至少一个关节确定有临床滑膜炎（肿胀）而且滑膜炎不能以其他疾病解释RA临床症状评分（A-D项评分>6/10可诊断为RA）关节受累：1个大关节2-10个大关节1-3个小关节（合并或未合并大关节受累）4-10个小关节（合并或未合并大关节受累）>10个关节（至少1个小关节）01235组织学评分（至少一项检测）RF（-）且ACPA（-）RF弱阳性或ACPA弱阳性RF强阳性或ACPA强阳性023急性期反应物（至少一项检测）CRP正常且ESR正常CRP异常或ESR异常01症状持续时间（患者自述的关节疼痛、肿胀、压痛等滑膜炎症状/体征的持续时间）：<6周>6周01AletahaD,etal.2010Rheumatoidarthritisclassificationcriteria:anAmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismcollaborativeinitiative.ArthritisRheum.2010Sep;62(9):2569-81.2010ACP/EULARRA诊断标准疼痛是临床评估RA的重要内容RAPID3是美国风湿科医生临床上最常用的评估工具，可全面评估RA患者的生理功能、疼痛和整体状况。SmithHS,etal.Painfulrheumatoidarthritis.PainPhysician.2011Sep-Oct;14(5):E427-58.GibofskyA.Overviewofepidemiology,pathophysiology,anddiagnosisofrheumatoidarthritis.AmJManagCare.2012Dec;18(13Suppl):S295-302.RheumatologyAssessmentPatientIndexData（RAPID3）Ⅰ、在过去一周里，你能否：（0=无困难，1=有些困难，2=很困难，3=做不到）自己穿衣，包括系鞋带和纽扣？上床和下床？将满的水杯端到嘴边？出门平地散步？洗浴和擦干整个身体？弯腰从地上捡起衣服？上下轿车、公共汽车、火车或飞机？走两英里？参加你喜欢的体育活动和游戏？Ⅱ、过去一周里你感受到疾病疼痛程度？无痛最严重疼痛Ⅲ、全面考查此时你的疾病和健康受影响而损害的程度非常好非常差疼痛症状是RA疗效判定的指标之一FelsonDT,etal.Americancollegeofrheumatologypreliminarydefinitionofimprovementinrheumatoidarthritis.Arthritis&Rheumatism1995;38:727–735.关节病变改善20%关节压痛数

20%关节肿胀数

20%其他症状改善20%患者总体评估（VAS或Likert量表）疼痛评估（VAS或Likert量表）医生总体评估（VAS或Likert量表）患者自评功能残疾（如AIMS、HAQ、健康质量/指数、MHIQ、MACTAR）实验室检查急性期指标（ESR或CRP）必要条件+5项中符合3项有效提纲RA疼痛的临床特点RA疼痛的临床危害RA疼痛的病理机制评估RA疼痛的临床意义RA疼痛的治疗选择NSAIDs研究主要进展及临床应用疼痛是RA患者就诊的重要原因针对RA患者的深度访谈（n=24）发现，以下4个动因决定了RA患者是否积极就诊：症状感受：关节疼痛、晨僵等症状的严重程度和对功能的影响。症状评价：患者对自身症状的理解和显著性的看法患者对RA相关知识和现有治疗方法的了解患者对医生和医疗系统的态度SheppardJ,KumarK,BuckleyC,etal.‘Ijustthoughtitwasnormalachesandpains’:aqualitativestudyofdecision-makingprocessesinpatientswithearlyrheumatoidarthritis.Rheumatology.2008;47:1577–182.消除疼痛是RA患者的主要治疗期望Cunha-MirandaL,etal.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.针对符合ACR关于RA标准的患者进行的问卷调查。RA的多模式综合治疗策略SmithHS,etal.Painfulrheumatoidarthritis.PainPhysician.2011Sep-Oct;14(5):E427-58.氨甲蝶呤+阿那白滞素阿巴西普+氨甲喋呤氨甲喋呤+TNF抑制剂氨甲喋呤+戈利木单抗或赛妥珠单抗（若未曾用过）+利妥昔单抗柳氮磺胺吡啶，羟氯喹，氨甲蝶呤或来氟米特氨甲蝶呤RA疼痛/功能残疾RA疼痛/功能残疾消除+非药物治疗：患者教育，行为治疗（如认知行为治疗）、物理治疗、锻炼

药物治疗：NSAIDs、COX-2抑制剂、非阿片类止痛药、阿片类药、或/和短期低剂量皮质醇NSAIDs治疗RA疼痛的局限性NSAIDs止痛效果有限，还可能增加胃肠道损伤和心血管疾病风险。荟萃回归分析显示*，长期服用（>6个月）非选择性NSAIDs药可增加胃肠道粘膜出血、穿孔、梗阻及住院治疗的风险。选择性COX-2抑制剂有一定的心血管不良影响，可能增加心梗的风险。ScottPA,etal.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsandmyocardialinfarctions:Comparativesystematicreviewofevidencefromobservationalstudiesandrandomisedcontrolledtrials.AnnRheumDis2007;66:1296–1304.SchafferD,etal.RiskofseriousNSAID-relatedgastrointestinaleventsduringlong-termexposure:Asystematicreview.MedJAust2006;185:501–506.系统回顾资料研究数量病例数Peto法OR95%CI选择性COX-2抑制剂RCT14454251.621.092.42选择性COX-2引起心肌梗塞的风险*7项NSAIDs用药>6个月的研究（4项随机研究和3项队列研究），涵盖5种NSAIDs（阿司匹林、萘普生、2种布洛芬、双氯芬酸）肌松剂对炎性关节炎无治疗获益肌松剂治疗炎性关节炎研究的回顾分析（n=126）显示，肌松剂的止痛效果仅相当于安慰剂（用药24小时、1周或2周）。肌松剂（安定和佐匹克隆）用药

24小时会引起明显的不良反应（得一伤害数NNTH为3），主要是中枢神经系统不良反应，包括头晕和嗜睡。RichardsBL,etal.Theefficacyandsafetyofmusclerelaxantsininflammatoryarthritis:aCochranesystematicreview.JRheumatolSuppl.2012Sep;90:34-9.*NNTH，得一伤害数，表示治疗疾病时会发生不良反应的病例数。NNTH与NNT（得一治疗数）比P值能更清晰地反映干预措施在治疗相关疾病的安全性和优势。RA患者需要能调节痛阈的止痛药1RA患者的痛阈异常与正常人（n=50）和强直性脊柱炎患者（n=50）相比，RA患者（n=106）的痛阈较