核转录因子-b一个重要的代谢综合征因子

核转录因子-b一个重要的代谢综合征因子

代谢综合征是由肥胖、血脂、高血压和胰岛素抵抗引起的综合因素引起的。越来越多的研究结果表明，核转录因子（NF）-κB是参与代谢综合征和相关联的2型糖尿病病理生理学机制的关键分子，可能成为干预治疗代谢综合征的新靶点。1kf-b信号通路NF-κB是1986年由Sen和Baltimore在B细胞内发现的调节基因转录的关键因子之一、是一系列异二聚体家族的总称、是一种特异性的转录因子，能够激发人体炎症反应和免疫应答。NF-κB家族包括C-Rel、NF-κB1(p50/p105）、NF-κB2(p52/p100）、RelA(p65）和RelB5种亚单位。其中以p50和p65作用较为重要,几乎存在于所有的组织细胞中,常被作为评估NF-κB激活状态的检测指标。静息状态下,p65与NF-κB抑制蛋白单体（IκB）结合,覆盖p65蛋白的核定位信号,使NF-κB处于失活状态。NF-κB的活化受到一系列抑制剂的控制，也就是IκBs，它与NF-κB结合并覆盖其核定位序列，使整个复合物留在细胞质内。各种不同的细胞外刺激，包括细胞因子、游离脂肪酸、葡萄糖和氧化应激都是通过磷酸化和激活IκB激酶（IKK）复合物来激活NF-κB。活化的IKK复合物特异性的磷酸化IκBs，使其迅速解离还原成26s蛋白酶复合体。随着IκBs不断解离，NF-κB二聚体从细胞质转移到细胞核内，与复合酶形成络合物作用于靶基因，从而激活基因转录。2nfb激活和代谢综合征2.1氧化应激作用NF-κB参与炎症介质的产生，其中包括炎性细胞因子（PICs）如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1）和酶如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。这种现象主要发生在转录水平，因此可以推断NF-κB是一个重要的炎症反应细胞内介质，这一点已经被各种慢性炎症疾病证明，如哮喘、代谢综合征、关节炎和肾炎。已经证明肥胖与慢性炎症有相关的特点，它们都存在循环水平的转录起始前复合物升高和巨噬细胞浸润脂肪组织。有趣的是NF-κB水平的升高可以预测肥胖的发展。摄入过盛的营养可导致NF-κB的激活。这表明，IkBa被磷酸激酶激活后，发生解离，后者可促进连续吸收葡萄糖或其他营养素。在人体中，摄入葡萄糖后，3h内便会在细胞和分子水平引起急性氧化和炎症反应，而且混合快餐食品也可以在4h内引起相似的反应，这表明过盛的营养可以引起氧化应激。肥胖也可以导致线粒体的氧化产物增加、脂质过氧化，这是一种强烈的炎症信号，使得NF-κB活化并产生大量自由基。过氧化物可以活化NF-κB，继而激发大量炎性基因转录。超氧阴离子（O2-）与一氧化氮反应，产生过氧化硝酸盐根，它具有高度的活性和细胞毒性，可以使脂质、核酸和蛋白质变性。这种过氧化硝酸盐根与蛋白质分子中的酪氨酸残基发生反应，产生含硝基的酪氨酸，它经常与ROS-NO一起参与敏感器官的损伤。尽管研究表明，在高脂饮食的动物中氧化应激对一氧化氮代谢的作用，但是引起这种氧化应激的机制还不清楚。2.2代谢综合征与肾病代谢综合征的主要特点是胰岛素抵抗，导致高血糖和高胰岛素血症，并最终导致糖尿病。胰岛素本身有抗炎作用，包括降低肥胖者NF-κB活性，因此在胰岛素抵抗状态下NF-κB有活性似乎是符合逻辑的。慢性炎症是代谢综合征的另一个特点，它与胰岛素抵抗共同作用引起代谢功能紊乱，导致高血压、脂蛋白异常和其他器官的功能障碍。肥胖与代谢综合征是慢性肾脏病和肾功能衰竭独立的危险因素。从流行病学的角度研究，有资料已经表明代谢综合征与肾病是有联系的。改变肾脏疾病患者的饮食研究：800多例患者降低高密度脂蛋白胆固醇的摄入进而观察肾病的预后。在另一项“动脉粥样硬化危险性社区研究”中，超过12000例被观察者甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低后会增加肾脏疾病恶化的危险。回顾性健康分析与营养调查数据表明，未诊断糖尿病人若有高血糖、胰岛素抵抗、蛋白尿则预示了可能患有慢性肾病。尽管代谢综合征与肾功能障碍呈正相关关系，但是代谢综合征引起肾病和肾病恶化的机制并不清楚。研究结果表明，在代谢综合征中，循环中炎性细胞因子的增加，如TNF-α和IL-6，不仅使活性氧的数量增加，毒性增强，还损伤系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞，最终导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化。除了这些因素，代谢综合征伴高血压患者肾小球滤过率增加及其他血流动力学和心血管的改变也被认为促进了代谢综合征中的肾损伤。此外，极度肥胖者的巨噬细胞激活表明转录起始复合物的增加和NF-κB抑制的增强。虽然目前还不清楚代谢综合征中肾功能障碍的机制，但是很显然NF-κB在其病理生理过程中起着重要作用。2.3活性氧簇和nf-b的作用在代谢综合征中，心脏和肾脏氧化还原信号的重要机制以及它们在敏感器官损伤中的作用是一个比较新的概念。活性氧簇（ROS），包括过氧化氢、超氧阴离子自由基和羟自由基都与炎症的发生有关。由于过氧化物使转录起始复合物活化以及NF-κB重要的转录因子地位，表明代谢综合征这样的疾病可能是活性氧簇和NF-κB共同作用的结果。一些体外实验显示NF-κB的活化和氧自由基生成是同时发生的。在没有生理刺激的细胞中过氧化氢的累积可以引起NF-κB的活化，而且一些抗氧化剂可以抑制NF-κB的活化。总之，这些数据表明，NF-κB是氧化还原反应的转录因子。此外，活性氧簇能调节基因的表达，激活氧化还原敏感的转录因子并在这个过程中起到重要的信使作用。然而，活性氧簇在代谢综合征NF-κB活化中发挥的作用仍有待进一步研究。3nf-b激活与2型糖尿病3.12其他特殊指标激活剂室旁核作为传入自主神经和神经内分泌的整合中枢在调节糖代谢中发挥重要作用，如肝的糖异生、糖原分解和调节胰岛功能，这些活动主要由自主神经来调节，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）参与了由于能量需求和血糖浓度改变引发的代谢调节。越来越多的研究表明，室旁核HPA轴活动增强和神经内分泌的兴奋与2型糖尿病的发生密切相关。在末梢组织TNF-α与其他炎性细胞因子刺激IKKβ引发NF-κB的激活导致胰岛素的抵抗。此外，与2型糖尿病有关的其他因素也可引发NF-κB的激活，包括自由脂肪酸、高血糖症和ROS。研究表明，小鼠营养过盛可以激活位于下丘脑内侧基底部的豚鼠相关蛋白神经元里的IKKβ/NF-κB导致下丘脑胰岛抵抗和能量失衡。下丘脑HPA轴活动增强和神经内分泌的兴奋已经在2型糖尿病啮齿类动物中有所报道。以前的研究表明2型糖尿病使室旁核的功能有所改变，包括神经元的活动增强（fos染色增强，促肾上腺皮质激素释放激素、加压素和催产素水平升高，小胶质细胞的激活），炎性细胞因子已被证明为激活室旁核的一个刺激物，Westonblot和免疫组织化学显示在2型糖尿病大鼠室旁核内TNF-α和PICs的水平增高。虽然2型糖尿病大鼠血浆PICs的水平增高，但因PICs分子太大不能穿过血脑屏障，可能的机制为炎性细胞因子诱导的COX-2在微血管表达增强和室旁核小胶质细胞的激活。以往的研究表明IKKβ/NF-κB是各种细胞因子在神经元合成的信息通路，包括TNF-α、IL-6和其他PICs。最近的一项研究表明大鼠高脂饮食可引发下丘脑类脂的累积，后者可以激活下丘脑IKKβ信号系统。另有研究发现，急性血糖升高可以增强小鼠下丘脑NF-κB活动。结合以上的发现和目前的结果说明高血糖症或高脂血症可以引发室旁核的IKKβ/NF-κB激活从而导致糖尿病大鼠室旁核内PICs量增加。高脂血症或高糖血症引发的室旁核的IKKβ/NF-κB激活对于糖尿病大鼠室旁核内PICs的大量产生、氧化应激和神经激素兴奋扮演着关键的角色。3.22氧自由基：nf-b在心血管疾病中的作用高脂饮食结合低剂量链佐霉素可有效地诱发2型糖尿病，主要表现为高血糖症、高脂血症、胰岛素抵抗，同时也伴随着PICs的不正常产生。很多研究表明血中PICs和TNF-α在2型糖尿病的患者和动物中都增高，血中PICs的浓度增高通过免疫激活和氧化应激机制在2型糖尿病中发挥重要作用。研究表明，炎性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-1β在心脏病的病理生理过程中发挥着重要的作用。在最近的研究过程中发现NF-κB不仅参与炎性细胞因子的产生，而且由氧自由基介导NF-κB的激活可能在心血管疾病中起着重要作用。实验中，用吡咯烷二硫基甲酸盐阻断NF-κB的激活可以抑制自发性高血压大鼠的血压升高反应和肾脏的损伤，然而吡咯烷二硫基甲酸盐的抗氧化作用可能只局限于某些细胞