食品中外源化学物的毒性及评价-食品中外源化学物的致癌作用及评价

化学致癌机制（二）《食品毒理与卫生》当在外源化学物的作用下发生基因突变后，原癌基因失去正常调控细胞生长和分化的能力，使细胞恶性转化，突变为癌基因。抑癌基因在发生基因突变后会失活，失去抑制癌基因的作用。抑癌基因是一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，它与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。02原癌基因是机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，在正常情况下为静息状态，进化过程中高度保守，对细胞无害且具有调控细胞生长分化、促进细胞分裂增殖等生物学功能。01癌基因学说促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。该阶段肿瘤的形成易于干扰，最易取得预防效果的阶段。进展阶段是从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭及转移。当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，则进入进展期。引发阶段一个突变事件。外源化学物或其活性代谢产物与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。历时很短，DNA损伤细微，可能仅仅是转换、颠换等基因突变或使原癌基因活化或抑癌基因失活。癌变多阶段学说化学致癌机制（一）《食品毒理与卫生》化学致癌是多因素引起、多基因参与、多阶段的过程，化学致癌机制主要有两种理论：一是遗传机制理论：癌变是由于外来致癌因素引起细胞基因的改变，或外来基因整合到细胞基因引起的；另一种是遗传外机制理论：癌变是非基因引起的。其中最经典的几种学说为体细胞突变学说、亲电子剂学说、癌基因学说以及癌变多阶段学说。化学致癌机制致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变大多数致癌物在致突变试验中呈阳性DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性肿瘤细胞来源于单克隆细胞癌基因的突变或抑癌基因的缺失或突变在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞正常细胞的基因受化学致癌物影响而产生突变，并通过进一步增殖而形成肿瘤。体细胞突变学说化学致癌物在生物转化酶系统的作用下，经代谢活化产生有致癌活性的终致癌物，即含有亲电子结构基团的化合物，它能与生物大分子的亲核基团进行共价或非共价结合并导致损伤效应。DNA损伤的主要形式是形成DNA加合物，使生物大分子烷基化，导致DNA突变，其中部分恶性转化，形成肿瘤。近致癌物前致癌物进一步经代谢酶活化过程形成一种或一系列中间代谢产物。近致癌物必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。02终致癌物近致癌物最后分解为带正电的亲电基团——亲电子反应物，即称为终致癌物。03前致癌物大多数的致癌物不是直接致癌物，而是需要在哺乳动物体内经过代谢酶激活后才有致癌作用，被称为前致癌物。01亲电子剂学说化学致癌物的分类《食品毒理与卫生》化学致癌是指化学物质引起机体正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物是指能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物质。化学致癌作用是指化学致癌物在体内引发肿瘤的过程。目前，常见的化学致癌物主要有两种分类方法，根据致癌作用分类及根据致癌作用机制分类。化学致癌物Group1有充足的人类流行病学证据及动物试验结果证明对人类及动物都具有致癌性。Group2A有充足的动物试验结果证明对动物有致癌性；但对人类致癌性证据有限，是一类人类可能致癌物。Group2B人类致癌性证据有限，实验动物致癌性证据并不充分；人类致癌性证据不足，实验动物致癌性证据充分，是一类人类可疑致癌物。Group3基于现有的证据，无法对其是否有人类致癌性进行分级。Group4人类可能非致癌物。根据对人和动物的致癌性分类遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物指进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构及数量改变而导致癌变的化学物质。是最主要的致癌物质。是指化学致癌物或其代谢产物不直接作用于遗传物质，而作用于除了遗传物质以外的生物大分子。根据致癌作用机制分类本身具有直接致癌作用，在体内不需代谢活化即可致癌，多数为亲电子反应物。可直接与DNA结合，破坏DNA。本身不直接致癌。在体内代谢活化为亲电子剂后具有致癌作用，往往在发生代谢活化的组织中致癌。有些为亲电子剂，也有些是通过选择性改变DNA复制的保真性导致DNA改变。直接致癌物间接致癌物无机致癌物遗传毒性致癌物促长剂本身无致癌性，给予致癌物再给予促长剂后可增强致癌物的致癌作用，也可促进正常细胞“自发性”转化成癌。免疫抑制剂抑制免疫系统功能，使得突变后的细胞逃避了机体免疫系统的捕杀。细胞毒剂可引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展。过氧化物酶体增殖剂可导致细胞内氧自由基的过量生成。固体物质刺激上皮纤维细胞的过度增殖。非遗传毒性致癌物哺乳动物短期致癌试验《食品毒理与卫生》目录Contents定义1小鼠皮肤肿瘤诱发试验2小鼠肺瘤诱发试验334定义哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限（数月）、靶器官有限。比较受重视的短期致癌试验主要有：小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠肺瘤诱发试验、大鼠肝转化灶诱发试验。他们不是成组试验，可根据受试物特点选择使用，任一试验得到阳性结果的意义与长期致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受试物致癌性。34小鼠皮肤肿瘤诱发试验于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，以观察皮肤乳头瘤和癌症的发生，一般20周可结束试验。此实验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为多环芳烃，促长剂为佛波醇酯。34小鼠肺瘤诱发试验染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或者吸入，一般30周结束试验，观察肺肿瘤的发生。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或者促长活性。典型引发剂为乌拉坦、促长剂为二丁基羟基甲苯。34大鼠肝转化灶诱发试验对大鼠进行肝大部切除术后，给予受试物，一般可在8-14周结束试验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低以及铁摄取能力降低的临床症状。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。哺乳动物长期致癌试验《食品毒理与卫生》目录Contents试验设计1试验的观察指标2试验的结果分析334试验设计动物：要求使用两种实验动物，选择品系时要求较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系；雌雄等量；刚刚离乳；试验组每组至少50只动物。

试验设计染毒：受试物掺于饲料或饮水中给予动物，每周5-7天，掺入的浓度不超过5%。期限：通常为小鼠18个月，大鼠24个月。34试验的观察指标一般观察：观察受试动物外表、活动、摄食情况。在试验最初三个月每周称重一次，以后每两周称重一次。经饲料或饮水给予受试物时，应记录食物消耗量或饮水量，以计算受试物的摄入量。观察时要注意有无肿瘤出现、肿瘤出现的时间和死亡时间。34试验的观察指标肿瘤发生情况：记录肉眼可见或可触及的肿瘤出现的时间、部位、大小、外形、发展状况并记录动物的死亡时间。34试验的观察指标病理检查：动物自然死亡或处死后，要及时进行病理检查，包括肉眼及组织切片检查。组织切片检查包括已出现肿瘤或可疑肿瘤的器官和肉眼检查有明显病变的器官，注意癌前病变。通过病理检查确定肿瘤的性质和靶器官。34结