ACREULARLN指南看狼疮肾炎管理进展130524

从ACR/EULAR指南

看狼疮肾炎管理进展

系统性红斑狼疮（SLE）全球的患病率约为30~50/10万人，我国的患病率约为70/10万人。男：女为1：7-10，育龄妇女多见。

狼疮性肾炎（LN）是SLE累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，大约50%的SLE患者会发生LN，进而增加肾衰、心血管疾病和死亡的风险。

LN是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。临床标准

1.急性或亚急性皮肤狼疮

2.慢性皮肤狼疮

3.口腔/鼻溃疡

4.不留瘢痕的脱发

5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛

6.浆膜炎

7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型

8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态

9.溶血性贫血

10.白细胞减少（至少一次<4000/mm3）

或淋巴细胞减少（至少一次<1000/mm3）

11.至少一次血小板减少(<100,000/mm3)

32009SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准4狼疮疾病活动指数(DiseaseActivityScore)：系统评价：SELENA-SLEDAI、ECLAM等器官评价：BILAG能随时间变化反应疾病改善和复发：SELENA-SLEDAIFlareIndex、BILAG及近期提出的InternationalFlareIndex等ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291ACR-2011789101112LN流行病学35%SLE在初诊时有LN表现50–60%SLE患者在患病后第一个10年会出现LNSLE：

5年生存率95%

10年生存率92%LN:

10年生存率↓至88%狼疮治疗药物现状：标准治疗(standardofcare,SOC)：基于小样本观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)《欧洲风湿病学会、肾病学会和透析移植学会联合推出成人及儿童LN治疗推荐》LN首部指南--《ACR关于LN筛查、治疗和管理的指南》

两大指南内容丰富

ACREULARI.

诊断标准II.

肾活检和组织学III.

附加治疗IV.III/IV型LN诱导治疗V.IV、IV/V有细胞新月体LN诱导治疗VI.V型“单纯膜型”LN诱导治疗VII.对诱导治疗有响应的维持治疗VIII.

对诱导治疗无充分响应的改变治疗IX.

血管并发症X.

妊娠期LN治疗XI.监控1.SLE患者初次肾活检指征2.肾活检病理评估3.LN免疫抑制治疗的指征和目标4.成人LN的治疗--初始治疗、后续治疗、难治性疾病5.狼疮性肾炎的辅助治疗6.监测和预后7.LN终末期肾病8.SLE抗磷脂抗体综合症相关的肾病9.LN和妊娠10.儿童LN患者管理1.LN的定义ACR标准：

持续蛋白尿>0.5g/d，或>3+

和/或有细胞管型

（红细胞、血红蛋白管型和颗粒管型）尿蛋白/肌酐>0.5替代：活动性尿沉渣：

WBC>5HPF

RBC>5HPF或细胞管型（仅限于RBC和WBC）金标准：肾活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎2.肾脏病理

有活动性LN的临床证据，之前未接受过治疗的患者，除非有明确的禁忌症，否则都应进行肾脏病理检查（C级）。ACRACR建议做肾脏病理的指征（C级）

没有其他原因解释的血肌酐升高（排除如败血症、贫血、以及药物等因素）24小时尿蛋白定量≥1g/24h或现场尿蛋白/肌酐>0.5任一条确定需要做肾脏病理短时间内至少两次查阳性并排除其他可解释的原因A、尿蛋白≥0.5g/24h加上血尿，血尿定义为≥5红细胞/高倍视野B、尿蛋白≥0.5g/24h加上细胞管型所有未治疗过的有活动性肾病临床表现者，建议肾活检（除非有禁忌症）肾脏病理出现任何肾脏受累的体征(特别是重现性蛋白尿≥0.5g/24h的患者，尤其是出现肾小球性血尿和/或细胞管型时)，应是肾活检指征。临床、血清学或实验室检查不能准确地预测肾活检结果。应在发病1个月内进行活检，最好在免疫抑制治疗之前进行，除非有禁忌。如果不能迅速进行活检，不应推迟大剂量糖皮质激素治疗。EULARⅠ型

微小系膜型

光镜正常，免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积Ⅱ型系膜增生型LN

光镜系膜区细胞或基质增生，免疫荧光见系膜区免疫复合物沉积

Ⅲ型局灶型

内皮下免疫复合物沉积，小球增生样改变<50%

IV型弥漫型内皮下免疫复合物沉积，小球增生样改变>50%)Ⅴ型膜型（合并IIIorIV）内皮下免疫复合物沉肾小球毛细血管基地膜增厚VI型晚期的硬化性LN

≥90%的小球表现为球性硬化不需要免疫抑制剂治疗（证据C级）积极治疗激素+免疫抑制剂积极治疗激素+免疫抑制剂肾脏替代治疗3.LN免疫抑制治疗的指征(EULAR)LN免疫抑制治疗的目标(EULAR)

LN治疗最终目的：长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。治疗目标完全肾性缓解为目标，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）＜50mg/mmol及肾功能正常或接近正常（肾小球率过滤要达到正常值+-10%以内）。

部分肾性缓解，定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常。达到治疗目标的时间最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。对于尿蛋白>1g/24h的II型LN，在肾小球源性血尿存在时，建议低到中剂量的糖皮质激素（强的松0.25-0.5mg/kg/d）或与硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）联合。在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN中，也可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合应用。4、治疗III/IV型LN治疗原则诱导缓解（Inductiontherapy）维持治疗（Maintainingtherapy）

ACR--III/IV型LN诱导治疗MMF2-3g/d6个月，(美国黑人及西班牙裔首选MMF）联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量或ACAC低剂量500mgIV/每2周X6（欧洲白人）高剂量500-1000mg/m2体表面积静滴/每月X6或6个月6个月B

对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐

改善未改善改善未改善MMF6个月环磷酰胺6个月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素环磷酰胺（低或高）联合激素冲击然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素MMF2-3g/d6个月联合激素冲击然后每天激素改善未改善利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素改善ACCCCEULAR--初始治疗

MMF(1A+)联合糖皮质激素小剂量静脉CTX(1B)联合糖皮质激素ⅢA/ⅢA/C（±Ⅴ）和ⅣA/ⅣA/C（±Ⅴ）型或EULAR--后续治疗对于起始治疗有改善的患者，后续治疗推荐较低剂量MMF（起始靶剂量2g/d）或硫唑嘌呤(2mg/kg/d）至少3年(1A)，同时联合小剂量泼尼松（5-7.5mg/d）。药物逐渐撤减，可首先尝试撤激素。如果起始MMF治疗有效，应持续应用MMF；若有妊娠考虑，在怀孕之前至少3个月应换为硫唑嘌呤。单纯V型患者可以考虑钙调神经磷酸酶抑制剂。5.ACR--V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-3g/d6个月，联合激素0.5mg/kg/d6个月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/dAEULAR--单纯Ⅴ型合并肾病性蛋白尿初始治疗可给予MMF（MMF靶剂量为3g/d，6个月）联合口服泼尼松（0.5mg/kg/d）环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者基于更好的疗效/毒性比：狼疮性肾炎KDIGO治疗指南III型和IV型LN的初始治疗推荐糖皮质激素（1A）联合CTX（1B）或MMF（1B）治疗。III型和IV型LN的维持治疗

1、推荐小剂量糖皮质激素（等量≤10mg/d泼尼松）联合AZA（1B）、MMF（1-2g/d）（1B）维持治疗。2、不能耐受MMF、AZA者，建议小剂量糖皮质激素联合CNIs维持治疗（2C）。V型LN的治疗对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯ⅴ型LN患者，建议除肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即CTX（2C）、CNI（2C）、MMF或AZA（2D）。强调MMF和CTX的临床等效性，建议更多更积极地使用MMF治疗LN。MMF在所有的种族同样有效。相对于非亚洲人来说，亚洲人使用MMF同样疗效可能需要较低剂量（C级）。因此，非亚洲人日目标剂量可能是3g，亚洲人可能是2g。MMF更适合有生育要求的患者。

MMF增殖型LN的诱导和维持治疗：随机对照研究的meta分析

活检证实的增殖型LN(III,IV,V+III,和V+IV)

诱导治疗：45个研究（2559名患者）维持治疗：6个研究（514名患者）MMFvsCTX疗效相当死亡率终末肾肾性复发完全肾性缓解MMF安全性更高卵巢衰竭脱发白细胞减少腹泻MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好；MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，且有更少的白细胞减少。”2012年ACR指南推荐使用MMF或IVCTX联合激素作为Ⅲ/Ⅳ型LN诱导治疗，使用AZA或MMF进行维持治疗。本综述支持，更建议MMF在两个阶段最好均作为一线药物，因总体上MMF的不良反应更低，维持治疗时复发风险更低。“MMF治疗>24个月的患者比短疗程有更好的无复发生存率。

达到缓解后无复发生存率MMF<24mMMF>=24m长期使用糖皮质激素和MMF在中国LN患者可得到良好的预后。如MMF疗程低于24月增加复发的风险。难治性LNCD20单抗（Rituximab）钙调磷酸酶抑制剂（Anticalcineurin）环孢素他克莫司难治性患者：其他可选择的方法包括钙调磷酸酶抑制剂，静注丙球蛋白，急进性肾小球肾炎血浆置换。EULARACR2007年日本批准他克莫司（3mg/d）用于治疗狼疮肾的适应症单纯Ⅴ型蛋白尿的患者，环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者。

III型和IV型LN的维持治疗：不耐受MMF、AZA者，建议小剂量糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂维持治疗（2C）。KDIGO他克莫司作用机制他克莫司环孢素亲环素蛋白钙调蛋白磷酸酶活化T细胞核因子蛋白去磷酸化他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，选择性抑制T细胞内的钙依赖性信号传递系统，阻断参与免疫反应的效应细胞。

WangL,ChangJH,PaikSY,etal.MolEndocrinol.2011Aug;25(8):1376-1386.抑制足细胞内钙调磷酸酶的表达，增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达。近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿结论

他克莫司联合糖皮质激素治疗环磷酰胺无效的狼疮肾炎有效，6个月有效率达86%，是一种快速有效的缓解狼疮肾炎的治疗方法。血药浓度3ng/ml以下即可有效，其治疗狼疮肾炎的最佳剂量可能为0.03～0.06mg/kg/d（1.0~1.5mgbid）。疗程问题

免疫抑制治疗持续时间：至少3年(C)。尚无数据指导超过三年的治疗周期，更长时间的持续治疗。

逐步撤药，可首先尝试在免疫抑制剂前首先尽量撤减激素的个体化方案可尝试渐进式的药物剂量滴定法以达到最佳的疗效/毒性比。有关激素剂量优化方案的研究6.

辅助治疗羟氯喹：通过减少肾性复发和肾脏、心血管损害的累积，改善预后血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）：当尿蛋白≥0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比(UPCR)＞50mg/mmol或高血压时控制血压

130/80mmHgLDL>100mg/dL时使用他汀类药物乙酰水杨酸：用于抗磷脂抗体阳性患者补充钙和维生素D采用灭活疫苗进行免疫接种可以减少治疗或药物相关的并发症抗凝治疗：肾病综合征合并血清白蛋白＜20g/L，尤其是持续存在抗磷脂抗体时抗疟药的最佳使用推荐HCQ因有更好的疗效/风险比，使用于SLE治疗美国眼科学院对HCQ视网膜毒性控制的建议基线评估5年时再评估，然后每年查1次HCQ无效使用CQ或加用阿的平阿的平可用于视网膜病变的患者7.LN血管并发症SLE患者肾脏组织中可能会发生好几种类型的血管病变，包括血管炎、巨小动脉/微动脉变窄的纤维素样坏死（“温和的”血管病变）、血栓性微血管病，以及肾静脉血栓。一般情况下，血管炎的治疗与上述讨论过的大多数的LN的治疗方法相似。血栓性微血管病可能与血栓性血小板减少症样的情况相关。特别小组推荐血栓性微血管病的治疗首先应用血浆置换法（C级证据）。8.SLE抗磷脂抗体综合症相关的肾病

狼疮及抗磷脂抗体综合征（APS）相关肾病(APSN)患者，可考虑应用羟氯喹和/或抗血小板药物/抗凝药物治疗。9.LN妊娠时机想要生育的病人MMF比CTX更好，因为大剂量的CTX能引起男女永久不孕（性腺毒性A级）。

MMF有致畸作用（FDA分级为D级）。医师在处方MMF或MPA前应当确认患者没有怀孕，并且怀孕前至少提前6周停止药物治疗。无重要脏器受累病情稳定至少半年、最好1年以上泼尼松用量每日小于10mg（隔日用最好）免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上肾功能稳定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5g/d)原有APL阳性者，阴转3个月以上性腺功能正常LN和妊娠（EULAR）对UPCR＜50mg/mmol持续6个月的非活动性SLE是安全的GFR最好＞50ml/min以下药物是安全和有效的羟氯喹低剂量强的松硫唑嘌呤钙调磷酸酶抑制剂在预期妊娠者中治疗强度不应降低用乙酰水杨酸降低先兆子痫的危险患者最好由专科医师和产科医师至少每4周评估一次肾病复发可用相同的可接受的药物治疗，但也可用钙调磷酸酶抑制剂，静脉免疫球蛋白，免疫吸附和血浆置换2-3444-3--BCBCCCCCCC10.

监测和预后血压尿分析尿蛋白/肌酐比血清肌酐C3/C4水平抗DNA治疗初期的活动性肾炎11112*3曾有活动性肾炎，但目前没有333336活动性GN妊娠治疗初期111111曾有肾炎的妊娠，但目前没有113333之前或目前无肾炎366666表：实验室检查建议月间隔；*：作者基于一个已发表的研究的观点在以下情况患者中，有必要进行重复肾活检，例如病情恶化或对免疫抑制治疗或生物制剂治疗无效[没有达到蛋白尿减少≥50%，持续蛋白尿1年以上和（或）GFR恶化]；疾病复发。

11.LN终末期肾病的管理

狼疮患者可以采用所有肾脏替代治疗，但是接受免疫抑制治疗的腹膜透析患者感染危险增加，抗磷脂抗体阳性患者血管通路有血栓形成危险。肾移植应在狼疮不活动或处于低活动期至少3～6个月后进行，活体和无透析肾移植可获得更好的结果。在准备移植期间要查抗磷脂抗体，因为与增加移植肾的血管事件风险相关。12.儿童LN患者管理相对于成人发病的疾病来说，儿童患者的LN更严重，有更多损伤，更常见。但其诊断、处理和监测与成人相似。协调过渡至成人风湿科医师对于评估治疗的一致性和优化长期预后非常重要。ACREULAR不同点依据医生临床经验决定肾活检时机建议对出现任何肾脏受累迹象的患者行肾活检依据种族选择不同的CTX诱导方案，MMF、CTX联合Pred是诱导的主要治疗方案将MMF列为大多数Ⅲ~Ⅳ型LN患者免疫抑制初始治疗的首选药物MMF和AZA可用于维持治疗，没有推荐AZA用作诱导治疗承认AZA与高风险肾脏病变活动有关，因此建议该药物用于不存在临床或组织学不良风险因素的特定患者建议根据医生的临床印象，治疗6个月未见应答的患者应换药如果患者用药3~4个月后未见改善或6~12个月后未达到部分应答，或者2年后未达到完全应答时，应转为其他替代药物治疗没有形成激素减量的推荐意见包括了类固醇药物具体推荐剂