幽门螺旋杆菌根除剂与-环糊精包合物的密度泛函理论量子化学研究

幽门螺旋杆菌根除剂与-环糊精包合物的密度泛函理论量子化学研究

1环糊精包合药物的选择该物质的异质结可能是由含有外部亲水和外部风险的空腔组成的。d-6-8（+）-它可以与各种体分子形成共生葡萄糖-1和4-。作为药物组合的辅助材料，糊精颗粒的密度、分散度、生物利用度、安全性和稳定性对药物的溶解、分散度、生物利用度、，抗药性药的比例对药物的溶解、分散度、生物利用度、安全性和稳定性有显著影响。糊精粉末的有效性主要取决于包剂的稳定常数和溶解率。此外，由于糊精的空腔尺寸适用于大多数药物，因此在药物制备方面使用最为广泛。当然，如果胃内使用糊精，中毒肾将受到损害，这将限制糊精在特定程度上的使用。本文采用量子化学方法对环糊精与几种药物的包合过程进行了模拟计算,选用的三种药物分别是幽门螺旋杆菌根除剂(HelicobacterPyloriEradicatingAgent)、乃富利(niflumicacid)和2-羟基-5-甲氧基苯乙酮(2′-hydroxyl-5′-methoxyacetophone).幽门螺旋杆菌根除剂对于十二指肠溃疡、胃溃疡、胃炎等疾病的治疗起到一定的效果并且可以明显降低溃疡的复发.乃富利主要对肝脏代谢过程产生影响,它可以有效治疗风湿性关节炎、急性痛风性关节炎、骨关节炎、风湿性脊椎炎、扁桃腺炎、急性血栓性浅静脉炎、淋巴腺炎等,对哮喘也有一定治疗效果,有时也被用来缓解术后的创伤疼痛和发烧反应.2-羟基-5-甲氧基苯乙酮是一种新型消炎药,在很多情况下被用来作为镇痛、消炎、退烧及抗菌药物,抗菌效果好,起效迅速[9~11].尽管这三种药物与环糊精包合均有实验报道,但是受到方法的限制,包合物的稳定构型及三维立体结构却从未清晰的展示过,所以本文从量子化学角度对环糊精与这三种药物的包合过程进行模拟,从而进一步明确包合物的稳定构型.2环糊精包合物系统结构的优化近些年来,用来寻找整个系统的最低能量的一种简单有效快速的方法得到了长足的发展,使用此方法(图1),第一步就是把环糊精的糖苷氧原子放置在XY平面上,之后将这些氧原子连成圆形,把这个圆形的中心定义为整个系统的中心,整个体系位于一个三维直角坐标系中,客体分子被放置在Z轴上,选取客体分子的对称中心原子作为参考原子,使参考原子带动整个客体分子从Z轴的正方向进入负方向穿出,根据客体分子的大小选取进入的初始位置,进入时按照每步1Å的长度逐步向负方向移动,采用PM3方法对每一步移动后的包合物系统结构进行优化,除此以外,客体分子在向Z轴负方向移动的每一步都使其绕轴顺时针旋转,旋转间隔为30°,旋转范围是0°到360°,通过这样的方法,整个体系能量变化的势能面大致被扫描出来,那么能量的最低点在势能面上就可以确认出来,从而提高了结果的准确性.环糊精与三种药物的最初结构是从晶体数据库中采集得来,再经过在半经验PM3方法的结构优化,最后利用在B3LYP/6-31G*水平上的DFT方法来计算包合物的单点能.3结果和讨论3.1环糊精空腔的能量最低曲线在三种药物客体分子分别进入环糊精空腔的过程中,每一步的进入伴随着旋转形成了很多构型,其中每种客体分子和环糊精形成的包合物有两种形成方向是必须考虑的,既客体分子从环糊精的阔端进入,我们把它叫做包合物的大口端模型,相反,客体分子从环糊精的窄端进入,我们把它叫做包合物的小口端模型.客体分子每一步的进入伴随的旋转所产生的构型都会有一个相对的能量低点,把所有进入的每一步的能量低点进行描述和绘制就产生了一个能量最低曲线,所以每种客体分子进入环糊精的两个方向就形成了两条能量最低曲线.客体幽门螺旋杆菌根除剂分子分别从β-环糊精的窄端和阔端进入空腔,在穿越过程中出现的两个能量最低点分别定义为小口端模型(窄端进入)和大口端模型(从阔端进入).表1中显示,小口端模型(-15.13kJ/mol)比大口端模型的单点能(8.59kJmol/)低23.72kJ/mol.PM3方法计算的小口端模型(-81.72kJ/mol)也比大口端模型(-79.33kJ/mol)的结合能量低2.39kJ/mol.这表明小口端模型比大口端模型更为稳定一些.对乃富利分子进入β-环糊精空腔的过程中所形成的能量最低的构型进行优化,所得的结构分别叫做小口端模型和大口端模型,大口端模型比小口端模型的包合能低23.47kJ/mol,说明大口端模型比小口端模型更为稳定.在2-羟基-5-甲氧基苯乙酮分子进入β-环糊精的空腔的过程中,用PM3方法计算的大口端模型(-58.65kJ/mol)包合物比小口端模型(-45.42kJ/mol)包合物的结合能量低13.23kJ/mol.这表明小口端模型比大口端模型更为稳定一些,也就是相比较β-环糊精的窄端来说2-羟基-5-甲氧基苯乙酮分子更容易从β-环糊精的阔端进入.3.2-环糊精分子与2-羟基-5-甲氧基苯乙酮包合的电荷转移结果已经报道的环糊精与药物客体分子包合的几种相互作用中包括疏水相互作用、范德华力、偶极作用和电荷转移作用.其中,刘磊和郭庆祥认为电荷转移作用在包合物形成过程中起到稳定包合物的作用.利用密度泛函理论中的B3LYP/6-31G*方法计算三种药物在与环糊精包合过程中的电荷转移.(见表2)第一组数据显示β-环糊精分子从幽门螺旋杆菌根除剂分子中得到的电子,小口端模型的电荷转移(0.0159e)比大口端模型(0.0068e)电荷转移要多.第二组数据中,乃富利分子从β-环糊精分子中得到电子,大口端模型转移的电荷(-0.46839e)比小口端模型转移的电荷(-0.08191e)要多.第三组数据显示β-环糊精分子从2-羟基-5-甲氧基苯乙酮中接受电子,大口端模型转移的电荷(0.0355e)比小口端模型转移的电荷(0.0094e)要多.根据三组数据的电荷转移情况,进一步说明了β-环糊精与幽门螺旋杆菌根包合形成的小口端模型比大口端模型要稳定,β-环糊精与乃富利分子包合形成的大口端模型比小口端模型更为稳定,而β-环糊精分子与2-羟基-5-甲氧基苯乙酮包合形成的大口端模型比小口端模型更稳定.3.3-环糊精包合物bo型氢键的稳定性采用PM3方法对三种药物分子与环糊精的包合物模型(大口端和小口端模型)进行优化,在优化后的结构中发现了一些分子间氢键,在这里氢键被定义为两种,C-H…O或O-H…O键,其中C-H…O型氢键的键长要短于3.0Å,O-H…O型氢键的键长要在2.40-2.50Å之间,由于想更清楚的看见氢键形成的原子位置,对于没有形成氢键的氢原子没有在途中显示出来.如图2,在β-环糊精分子和幽门螺旋杆菌根除剂分子的包合模型中,没有发现O-H…O型氢键,图2中(b)的氢键数量和平均长度都要小于(a),据此可以解释小口端模型比大口端模型要稳定的原因.在图3中,尽管优化后的模型(c)和(b)均有5个氢键,但是仔细观察后发现,结构模型(c)中未发现O-H…O氢键,而结构模型(b)中除了有四个C-H…O氢键以外,还有一个O-H…O氢键,根据O-H…O型氢键的稳定性要大于C-H…O氢键,可以得出乃富利分子从β-环糊精大口端进入包合而成的结构要比从β-环糊精的小口端进入包合而成的结构更加稳定.图4中图(a)模型的氢键数量要小于图(b)模型的氢键数量,进而解释了包合物B的包合能要高于包合物b,既大口端模型稳定性要强于小口端模型.另外,这三种药物与环糊精包合时形成氢键的原子大部分都来自于环糊精边缘上的羟基,这充分说明了环糊精边缘上的羟基强化了包合物的稳定性.4种药物包合物的稳定性本文采用量子化学方法研究了三种药物与β-环糊精包合的整个过程,其中,幽门螺旋杆菌根除剂分子与β-环糊精形成的小口端模型(从窄端进入)比大口端模型(从阔端进入)更为稳定