氟喹诺酮类药物的合理使用11

氟喹诺酮类药物的合理使用喹诺酮的基本化学结构氟喹诺酮类药物的特点抗菌谱广繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2萘啶酸,吡哌酸2a3诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin第四代:莫西沙星

加替沙星

西他沙星

吉米沙星第三代:格帕沙星(第二组)左氧氟沙星

司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一组)诺氟沙星

环丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的抗菌谱和适用范围泌尿道感染全身感染FQNs的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。

拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。适应症范围泌尿生殖系统感染呼吸系统感染伤寒、副伤寒肠道感染腹腔、胆道、盆腔感染皮肤软组织感染FNQs的临床应用首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性FNQs的体内过程吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍前列腺：可达血浓度的0.5-3倍代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化

排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出

药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280莫西沙星400mg3.12.51236914025我院FNQs的药代动力学参数FNQs耐药性发生机制(1)

染色体基因突变靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变

细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶―DNA的相互作用。

DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的。FNQs耐药性发生机制(2)

染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少

喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。一般引起低度耐药。FNQs耐药性发生机制(3)

染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排

细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。FNQs的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间医院数

环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。防止FNQs耐药性的发展临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。药物不良反应（ADR）胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他FNQs不良反应的相关性ADR分子结构PK剂量联合用药年龄性别基础疾病肝毒性√√CNS反应√√√√心脏毒性√√光毒性√√关节病变√√肌腱炎√√血糖异常√√药物相互作用—与其他抗菌药合用联合药物相互作用的影响+β-内酰胺类后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类均对G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝药酶诱导剂)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。药物相互作用—有害作用联合药物相互作用的影