第二章-混悬剂

第九节混悬剂1.概念：混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。粒度0.5-10m

分散介质多为水，也可用植物油等。非均相分散体系热力学不稳定一、概述2.制成混悬剂的条件1）难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；2）药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物4）为了使药物产生缓释作用等，都可设计成混悬剂时为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。3.混悬剂的质量要求药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；微粒大小均匀，在贮存过程中不变化；粒子的沉降速度慢，沉降物分散；有一定的粘度；外用易涂布。大多数混悬剂为液体制剂，但1995版中国药典开始收载有干混悬剂，是按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。

4.混悬剂的吸收影响混悬剂中药物的吸收的因素：1）粒子大小2）晶型3）附加剂4）粘度5）各组分间的相互作用二、混悬剂的物理稳定性（一）粒子沉降Stocks定律：V=2r2(

1-

2)g/9

为增加混悬剂的稳定性：减小微粒半径增大分散介质的粘度降低微粒与分散介质之间的密度差加入助悬剂：，(

1-

2)

亲水性粉碎、研磨等（二）微粒的荷电和水化1.带电性混悬剂中的微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而带电，具有双电层结构，即有ζ-电位。2.水化膜混悬剂中的微粒由于带电荷，可吸附溶剂中的水分子在其周围形成水化膜。(三)絮凝与反絮凝

混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用下式表示：ΔG=δS·L·ΔA式中，ΔG----表面自由能的改变值；ΔA----微粒总表面积的改变值；δS·L----固液界面张力。对于一定的混悬剂δS·L+是一定，只有降低ΔA来降低微粒的表面自由能ΔG，就意味着微粒间要有一定的聚集，故混悬剂属于热力学不稳定体系。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ-电位降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ-电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。

在混悬剂中加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的ζ电位。ζ电位降至20~25mV范围内，微粒会形成疏松的絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。3.1絮凝3.2反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。3.3絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小沉降物的性质

微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散

沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散非絮凝结饼絮凝斥力引力(四)结晶的增长与晶型的转变4.1结晶的增长4.1.1增长的原因混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。4.1.2减少增长的方法尽可能的使混悬剂的微粒大小保持一致，避免小微粒不断溶解与大微粒不断长大，使沉降速度变慢，同时加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长。自然界中许多有机药物存在多晶型，但只有一种晶型最稳定，而其他亚稳定型都会在一定时间转化为稳定型。多晶型药物制备混悬剂时，由于外界因素影响，特别是温度的变化，可加速晶型之间的转化。4.2药物的转型亚稳定型的药物稳定型药物微粒的沉降或结块改变混悬剂的生物利用度如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。防止转型的措施：向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大，防止结晶转型。(五)分散相的浓度、温度

同一分散介质中，浓度，稳定性

温度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。三、混悬剂的稳定剂（一）助悬剂（二）润湿剂（三）絮凝剂、反絮凝剂（一）助悬剂

1.概念：指能增加混悬剂中分散介质的粘度，从而降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂。

Stock’s公式的，(

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2)

，微粒的亲水性---防止结晶转型2.分类1）低分子助悬剂：甘油：多用于外用制剂

糖浆：用于内服，兼有矫味作用2）高分子助悬剂：分天然的和合成的两类①天然的高分子助悬剂②半合成高分子助悬剂③合成高分子助悬剂④触变胶型助悬剂①天然：主要是多糖类。阿拉伯胶(稳定的pH值为3～9)、西黄蓍胶(稳定的pH值为4～7.5)、琼脂、淀粉浆(2％)。硅皂土是天然的含水硅酸铝（外用，常用浓度为2%～3%。pH值＞7时，膨胀性更大，粘度更高，助悬效果更好）。

使用天然高分子助悬剂的同时，应加入防腐剂，如苯甲酸类、尼泊金类或酚类等。②半合成：甲基纤维素（稳定的pH值为3-11）、羧甲基纤维素钠（用量多为1%，稳定的pH值为5-10）、羟丙基纤维素等。它们的水溶液均透明。③合成：卡波姆、聚维酮④触变胶型助悬剂：利用触变胶的触变性。触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系。

搅拌或振摇凝胶溶胶(等温）

静置防止沉降利于倾倒例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶。（二）润湿剂润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的添加剂。

表面活性剂类：HLB值在7～9之间。如吐温类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等

低分子溶剂类：常用的有乙醇、甘油等能与水混溶的溶剂。（三）絮凝剂、反絮凝剂

絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用。常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等作用种类四、混悬剂的制备

1.分散法：（炉甘石洗剂）将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成的。⑴加液研磨:粉碎时，加液研磨，使药物更易粉碎，微粒可达到0.1～0.5μm。1）制备流程如下：药物粉碎→加液研磨适宜粒度→加入稳定剂→加分散介质混匀关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。

2）采用的液体：加液研磨，使用处方中的液体。1份药物+0.4-0.6份液体，能产生最大分散效果。3）亲水性药物：先干研磨到一定程度，再加液研磨，至适宜的分散度，然后加液至全量。如氧化锌、炉甘石、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等。4）疏水性药物：加入一定量润湿剂研磨，再加其它液体研磨，最后加水性液体稀释得均匀的混悬剂。如