重视社区冠心病+规

重视社区冠心病规范他汀治疗

我国冠心病发病率/死亡率急剧上升冠心病发病率急剧上升2008年我国冠心病患病人数达5000万最近每年冠心病新发病人数约为75万人，且呈年轻化趋势冠心病死亡率显著增加16年间(1984-1999)，北京地区35-74岁人群冠心病死亡率增加，特别是35-44岁男性冠心病死亡率增加了111%《全科医学与社会疾病管理-冠心病与血脂异常》CritchleyJ.etal.Cicculation.2004;110(10):1236-44冠心病患病人数5000万75万/年冠心病是社区较常见的慢病类型Source:2009CHCReport.《心血管病报告》

冠心病占社区慢病患者20%%社区冠心病他汀治疗常见问题化验单上血脂“正常”，需要使用他汀治疗吗？冠心病与动脉粥样硬化冠心病与动脉粥样硬化密不可分冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis）狭窄痉挛血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病王吉耀等，7年制规划教材《内科学》2003年版，P245，人民卫生出版社斑块逐渐增大，.管腔狭窄斑块破裂，.形成血栓LDL-C进入内皮启动动脉粥样硬化进程斑块形成、破裂心肌梗死猝死……LDL-C是导致动脉粥样硬化的罪魁祸首如果没有LDL-C进入血管内皮，就没有动脉粥样硬化的发生！各组兔主动脉动脉粥样硬化病变情况：上条和中条：高胆固醇组；下条：对照组兔喂胆固醇短时间内可引起动脉粥样硬化

GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)≤204205-234235-264265-294≥295总胆固醇↑1%

=冠心病风险↑2%=胆固醇vs.冠心病：10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇↓1%=冠心病风险↓2%

多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)15020025030050403020102007《中国成人血脂异常防治指南》对冠心病的危险分层及治疗建议200320042005200710年危险性<5%

10年危险性5%-10%

冠心病或冠心病等危症,或10年危险性10-15%急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病

低危中危高危极高危冠心病属高危/极高危患者中华心血管病杂志2007；35(5):390-409《中国成人血脂异常防治指南》治疗建议LDL-C是降脂治疗的首要目标高危患者要积极降脂治疗降脂治疗首选他汀类药物中华心血管病杂志2007;35(5):390-419在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标对于特殊的血脂异常类型，如轻、中度TG升高，LDL-C达标仍为主要目标只有当重度TG升高≥5.65mmol/L(500mg/dl)，为防止急性胰腺炎，才积极降低TG中华心血管病杂志2007;35(5):390-419指南强调：降低LDL-C是首要目标指南指出：危险程度越高，降脂治疗越积极治疗目标值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)极高危:1)急性冠脉综合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危症

2)10年危险性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危险性<5%）危险等级中华心血管病杂志2007;35(5):390-419危险程度越高，目标值越低贯彻指南：冠心病患者应积极降LDL-C治疗冠心病+糖尿病ACS/介入术后中华心血管病杂志2007；35(5):390-409危险分层LDL-C达标值(mg/dl)达标幅度高危<10030-40%极高危<100可选<80>40%极高危<100可选<80>40%贯彻指南：降脂治疗首选他汀他汀降低LDL-C最有效他汀是针对动脉粥样硬化病因的治疗中华心血管病杂志2007；35(5):390-409×血脂化验单的“参考值范围”是基于正常健康人群设定的，不适用于冠心病患者无论化验单是否“正常”，冠心病都应积极降脂社区冠心病他汀治疗常见问题他汀使用多大剂量？会引起安全性问题吗？冠心病强化他汀治疗获益更多IDEAL：阿托伐他汀积极强化降脂

使终点事件进一步降低非致死性MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规治疗

vs安慰剂34%常规治疗

vs安慰剂37%常规治疗

vs安慰剂27%常规治疗

vs安慰剂26%常规治疗

vs安慰剂37%积极治疗vs.

常规治疗

11%(P=0.07)积极治疗vs.

常规治疗

17%(P=0.02)积极治疗vs.

常规治疗

16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗

16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗

23%(P<0.001)TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445TNT研究：针对≥65岁的老年冠心病患者，

阿托伐他汀强化治疗持续降低心血管事件风险首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相对风险降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC会议所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年龄≥65岁的稳定性冠心病患者，n=3809Dr.NanetteWenger埃默里医科大学心脏病学家、医学教授“与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可持续降低各种心血管事件风险。”纵观15年他汀针对冠心病患者的循证证据：

--阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗更多获益研究名称完成时间干预阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2005200520022004阿托伐80mgvs.10mg阿托伐80mgvs.辛伐20-40mg阿托伐平均24mgvs.常规阿托伐平均40mgvs.常规辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mgvs.安慰剂辛伐40mgvs.安慰剂辛伐80mgvs.辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mgvs安慰剂普伐40mgvs安慰剂氟伐LIPS2004氟伐80mgvs安慰剂瑞舒伐——TNT、IDEAL一致显示强化降脂更多获益SEARCH未能获益，且肌肉不良事件显著增加1.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,3522.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-24453.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.4.KorenMJetal.JAmCollCardiol2004;44:1772–95.TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-13896.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–227.SEARCHStudyCollaborativeGroup.20088.NEnglJMed1998;339:1349-579.SACKSFM,etal.NEnglJMed1996;335:1001-910.SaiaF,etal.AmJCardiol2004;93:92–95EuropeanHeartJournal2006;27:1341-13812006年ESC稳定型心绞痛防治指南：

强调冠心病患者应使用大剂量他汀治疗所有冠心病患者都应使用他汀治疗冠心病高危患者（心血管死亡风险>2%/年）推荐大剂量他汀治疗坚持他汀足剂量治疗，获益更多

--2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）http://www.whocc.no/atcddd/之前的规定日剂量新的规定日剂量辛伐他汀15mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100他汀安全性常见的安全性问题：LDL-C降得越低，越会引起安全性问题？他汀剂量加大，是否会引起更多副作用？有肝脏疾患，他汀是否会加重肝损害？患者人数(%)1组<64mg/dL2组64-76mg/dL3组77-89mg/dL4组90-105mg/dL5组≥106mg/dL治疗相关的肌痛4.64.44.74.75.2由于治疗相关的AEs而中断治疗6.65.55.05.27.2CPK持续升高>10ULN†00000ALT/AST持续升高>3ULN†1.10.80.90.40.5†4-10天内监测2次AST=天冬氨酸转氨酶;ALT=丙氨酸转氨酶;CPK=肌酸激酶;ULN=正常上限LaRosaJCetal.AmJCardiol.2007;100:747-752.TNT研究：

LDL-C水平和不良反应间无显著关联TNT研究：即使LDL-C<40mg/dL，

仍能确保冠心病患者的疗效和安全性在LDL-C<40mg/dL(<1.0mmol/L)亚组，共计仅发生过发生3次主要心血管事件（2次非致死性心梗，1次非致死性卒中）患者人数(%)LDL-C

<40mg/dL1组<64mg/dL2组64-76mg/dL3组77-89mg/dL4组90-105mg/dL因治疗相关的AEs中断治疗4.16.65.55.05.2治疗相关的肌痛3.14.64.44.74.7CPK持续升高>10ULN†

00000ALT和/或AST持续升高>3ULN†

2.01.10.80.90.4†4-10天内监测2次AST=天冬氨酸转氨酶;ALT=丙氨酸转氨酶;CPK=肌酸激酶;ULN=正常上限LaRosaJCetal.AmJCardiol.2007;100:747-752.立普妥®：降低LDL-C>40%的良好安全性LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的数据库0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥®(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51CALT升高和LDL-C降低之间的关系大量研究集中评价

阿托伐他汀不同剂量的安全性Newmanetal,2003荟萃44个研究9,416名患者10、20、40、80mg和安慰剂入选研究于2001年11月1日前完成Newmanetal,2006荟萃49个研究*14,236名患者10、80mg和安慰剂入选研究从1992年到2004年9月15日1.NewmanCB,etal.AmJCardiol.2003;92:670-676.2.NewmanCB,etal.AmJCardiol.2006;97:61-67.*包括Newmanetal,2003的44个研究中的43个。两项回顾性分析一致证实：

阿托伐他汀不同剂量安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676.NewmanCB,etal.AmJCardiol2006;97:61–67.立普妥产品说明书2007年9月版肝脏.持续肝酶升高发生率低骨骼肌.肌肉症状无剂量相关性2项回顾性分析，分别对44项和49项立普妥®相关研究进行分析肾脏.肾功能不全无需调整剂量立普妥®产品说明书不同剂量他汀骨骼肌不良事件发生率

1JAmCollCardiol2007;49:1753–622DrugSaf2010;33(3):171-187辛伐他汀80mg/日应用有肌病风险升高的报道，而阿托伐他汀80mg则没有。大剂量阿托伐他汀安全性依然良好鉴于SEARCH研究结果，

FDA发布关于辛伐他汀的安全性声明服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）80mg的患者与服用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物的患者相比，肌肉损伤风险增加。------FDA药物安全委员安全性声明(2010-03-19)

SEARCH研究0.9%0.2%0.02%0%2010年11月16日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布：“警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险”“与使用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀，发生肌肉损害风险增加。”“接受胺碘酮治疗的病人，使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，超过20mg，增加横纹肌溶解症发生风险”2010年11月16日国家食品药品监督管理局（SFDA）对高剂量辛伐他汀安全性发布警告在中国患者，

立普妥®20mg安全性得到证实李建勇、胡大一等，中国心血管病杂志.2005;12:1085-1087立普妥®10mgn=172

例数(%)立普妥®20mgn=189例数(%)指标4周8周4周8周ALT>3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST>3ULN01（0.58%）00CPK>5ULN0000立普妥®在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究(n=361)已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险

OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy,2008Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy2008;28(4):522–529他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。肾功不全患者使用阿托伐他汀，剂量无需调整eGFR（mL/m