医学免疫学第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈1掌握：抗原提呈细胞的概念、种类和特点。掌握：抗原提呈细胞对内、外源性抗原的提呈过程。第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈23主要内容第一节抗原提呈细胞的种类及特点树突状细胞（DC）单核/巨噬细胞B淋巴细胞第二节抗原的加工和提呈MHCI类分子途径MHCII分子类途径非经典的抗原提呈途径脂类抗原的CD1分子提呈途径机体免疫应答的类型固有免疫InnateImmunity-与生俱来，普遍性-早期，非特异性-抗感染的第一道防线获得性免疫AdaptiveImmunity-后天获得，个体差异性-后期，特异性，记忆性-抗感染的第二道防线外源蛋白细菌病毒真菌寄生虫45固有免疫InnateImmunity获得性免疫AdaptiveImmunity抗原提呈6T细胞不能识别游离抗原多肽，只能识别表达于APC表面的MHC-肽复合物；内源性抗原和外源性抗原经过不同途径的加工处理，与相应MHC分子结合成复合体，到细胞表面提呈给T细胞。7T细胞识别并活化TCRT细胞不识别TCR完整的病原体处理后的病原体89抗原肽抗原肽MHC-I类分子MHC-II类分子10抗原提呈细胞（AntigenPresentingCell，APC）：是指能够加工抗原，并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。第一节抗原提呈细胞的种类及特点11APC的分类：通过MHC-II类分子提呈外源性抗原的APC；通过MHC-I类分子提呈内源性抗原的APC。一、抗原提呈细胞的分类12通过MHC-II类分子提呈外源性抗原的APC：能够摄取、加工外源性抗原，并以抗原肽-MHCII类形式将抗原提呈给CD4+T细胞，即通常所称的APC。专职APC：DC细胞、单核/巨噬细胞、B细胞。非专职APC：内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞等。13专职APC：ProfessionalAPC组成性表达MHC-II类分子及共刺激分子。具有显著的抗原摄取、加工和提呈能力。包括：树突状细胞（DC）、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞。专职APCCD4+T细胞（辅助性T细胞）1415非专职APC：Non-professionalAPC通常情况下不表达MHC-II分子，炎症状态下可诱导性表达MHC-II分子、共刺激分子和粘附分子，具有一定的抗原处理能力和提呈能力，但是较专职APC弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞以及间皮细胞等。16通过MHC-I类分子提呈内源性抗原的APC：此类APC能够加工、降解和提呈细胞内的抗原（内源性抗原），并以抗原肽-MHCI类形式将抗原提呈给CD8+T细胞而被识别杀伤，即通常所称的靶细胞。APC（靶细胞）CD8+T细胞（杀伤性T细胞）17

二、专职抗原提呈细胞181973年，美国科学家斯坦曼和Cohn在小鼠脾脏中发现了一种细胞，因其细胞膜伸出许多树突而命名为树突细胞（DendriticCell，DC）。

（一）树突状细胞（Dendriticcell，DC）19树突状细胞：千手战士20斯坦曼（1943-2011），美国洛克菲勒大学著名免疫学家和细胞生物学家，被誉为“DC细胞之父”，2011年诺贝尔医学奖获得者。21斯坦曼于2006年就查出胰腺癌晚期（胰腺癌又被称为“癌中之王”），患者的生存期不会超过6个月。然而，斯坦曼在接受了以他自己的研究成果，以“DC细胞为依据的细胞免疫治疗”后，成功地将生命延长。洛克菲勒大学称：“4年前，斯坦曼被诊断为胰腺癌，他利用自己发明的基于树突细胞的免疫疗法，延长了生命，从中我们可以看到树突状细胞在治疗癌症中的广阔前景”。22DC作为APC的特点DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞。DC是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞进行增殖。而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，同时本身被T细胞激活，发挥更强的作用。DC细胞的表型：CD1a，CD11c，CD83。23DC细胞的类型经典DC（cDC）：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC，根据成熟状态分为未成熟DC和成熟DC，部分DC具有负向调节作用，称为调节性DC。浆细胞样DC（pDC）：来源于淋巴样干细胞，静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态，释放I型IFN，参与抗病毒免疫及自身免疫病。滤泡样DC（FDC）：具有树突状形态，不具备抗原提呈能力，不属于DC细胞。2425DC的分布DC细胞分布于脑以外的全身器官。根据分布部位的不同，可分为：非淋巴样组织中的DC：朗格汉斯细胞（LC）、间质性DC体液中的DC：隐蔽细胞（Veiledcell）、血液DC淋巴样组织中DC：并指状DC（IDC）、滤泡样DC（FDC）262、经典DC的成熟过程2728（1）未成熟DC包括：朗格汉斯细胞（LC）和间质DC。主要特点：表达模式识别受体，识别外源性抗原；具有很强的抗原加工能力；低表达MHC、共刺激分子和黏附分子，提呈抗原和激发免疫应答能力较弱。接受LPS、IL-1β和TNF-α刺激后逐渐成熟。29朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）位于表皮中，属于未成熟DC；胞浆内含有Birbeck颗粒做为特征性细胞器；摄取和加工处理抗原能力强，提呈抗原和激发免疫能力弱。Anepitheliumwithdendriticcells30Birbeck颗粒：又称朗格汉斯颗粒，多位于胞核凹陷附近的胞浆内，呈杆状，中央有一细丝，其上有周期性横纹，有时可见杆的一端有突出的球形泡，呈现网球拍样的结构。Birbeck颗粒是朗格汉斯细胞吞噬外来抗原时胞膜内陷形成，是一种抗原贮存形式。31（2）迁移期DC未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟；在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞，外周血DC包括迁移形式的DC和来自骨髓的DC前体。32（3）成熟DC迁移至外周免疫器官的DC成为成熟DC，如并指状DC等。特点：表面有许多树突样突起；低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原能力减弱；加工抗原的能力弱；高表达MHC、共刺激分子和黏附分子等，提呈抗原和激发免疫应答能力强。33位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC；高表达MHC分子，抗原提呈能力强；在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用。并指状DC（InterdigitatingDC，IDC）34FDC表面高表达FcR、CD21，滞留大量抗原抗体复合物或抗原补体复合物（数周到数年），形成串珠样小体。淋巴细胞内化串珠样小体，维持免疫记忆。B细胞Beads滤泡样DC（FDC）3536未成熟DC与成熟DC的特点比较未成熟DC成熟DC373.DC细胞的功能识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫模式识别受体以及Fc受体胞饮、吞噬以及受体介导的内吞作用摄取抗原pDC活化后产生IFN，参与抗病毒免疫抗原提呈与免疫激活作用通过双信号和细胞因子激活T细胞免疫调节作用影响应答类型（分泌Il-12诱导Th1细胞生成）免疫耐受的诱导与维持在胸腺中参与T细胞的发育（阴性选择）。38DC细胞为T细胞的活化提供第一信号和第二信号CK39DC细胞是唯一直接激活初始T细胞的专职性APC。DC还能诱导Ig类别转换，释放各种细胞因子促进B细胞的活化与增殖。40二、单核/巨噬细胞41单核-巨噬细胞系统（MPS）：由单核细胞和巨噬细胞组成。单核细胞来自骨髓，从血液移行至全身组织，成为巨噬细胞。细胞表面有模式识别受体和调理性受体，通过胞饮、吞噬和受体介导的内吞作用摄取抗原。在IFN等作用下，单核/巨噬细胞表达的MHC分子和共刺激分子水平明显增高，将抗原肽提呈给CD4+T细胞，T细胞产生细胞因子再增强单核/巨噬细胞的吞噬杀伤能力。42光镜显示：细胞体积较大，马蹄状核（左）；透射电镜：高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜：细胞粘附于玻璃表面（右）。43（三）B细胞B细胞是体液免疫的主要细胞。B细胞作为专职性APC，在提呈微量抗原中发挥重要作用：胞饮作用BCR识别、浓缩和内化抗原。主要参与对TD抗原的应答。4445第二节抗原的加工和提呈抗原加工：APC将摄入胞内的外源性抗原或者胞质内产生的内源性抗原降解并加工成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程。抗原提呈：APC与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程。46T细胞识别抗原的要求T细胞不能识别游离抗原多肽；T细胞只能识别表达于APC表面的MHC-肽复合物；CD4分子辅助TCR识别MHCII-肽复合物；CD8分子辅助TCR识别MHCI-肽复合物。47激活Tc细胞（CD8+）激活Th细胞（CD4+）48一、APC提呈抗原的分类外源性抗原（Exogenousantigen）：来源于APC以外的抗原，如被吞噬的细胞，细菌或者蛋白质抗原等。内源性抗原（Endogenousantigen）：由细胞内合成的抗原，如病毒蛋白、肿瘤蛋白或某些自身抗原等。49内源性抗原外源性抗原50二、APC加工和提呈抗原的途径经典的抗原提呈途径MHC-I类分子途径：提呈内源性抗原MHC-II类分子途径：提呈外源性抗原非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原CD1分子提呈途径。5152（一）MHC-I类分子抗原提呈途径MHCI

2m

抗原结合槽抗原类别：内源性抗原，如病毒、肿瘤或某些自身抗原；APC类型：内源性抗原的产生细胞，即所有的有核细胞；提呈对象：CD8+CTL。53细胞内蛋白与泛素结合，泛素化蛋白呈线性进入蛋白酶体而被降解。泛素是一种存在于真核细胞中的小蛋白（76aa），主要功能是标记需要分解的蛋白质，使其被水解。泛素加标签步骤：泛素+泛素活化酶E1→泛素-E1；泛素-E1+泛素活化酶E2→泛素-E2；泛素-E2+被降解蛋白→泛素-蛋白。1、内源性抗原的加工与转运泛素活化酶54蛋白酶体20S蛋白酶体：为中空（1-2nm）圆筒形结构。26S免疫蛋白酶体：具有更强的活性。内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为6-30aa的抗原肽。55核心复合物：由α亚基和β亚基共同构成，将蛋白降解为抗原肽。帽蛋白：位于外端，可识别带有泛素的蛋白，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体。56内源性抗原蛋白酶体肽段57胞浆中产生的肽抗原与新合成的MHC-I类分子被阻隔于细胞的不同区域，以防止发生错误结合。肽段必须进入内质网（ER）才能够与MHCI分子装配。58细胞浆59抗原加工相关转运物（TAP）选择性转运8-16个aa残基的肽。TAP1/2异二聚体形成6次跨膜孔道，以依赖ATP的方式进行主动转运，将胞浆内的肽转运到内质网中。60肽长度：8-16aa；转运效率：>2000个肽/分钟61内质网膜内质网腔胞浆抗原加工相关转运物：TAP1/2TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide蛋白酶体加工后的多肽6263地点：内质网组装：在伴侣蛋白的协助下折叠形成

/

2m异二聚体，结合于内质网孔道的内侧口。伴侣蛋白：Calnexin：钙连接蛋白Calreticulin：钙网蛋白Tapasin:TAP相关蛋白2.MHCI类分子的生成与组装MHCI

2m

抗原结合槽64伴侣蛋白Calnexin：钙连接蛋白Calreticulin：钙网蛋白Tapasin:TAP相关蛋白功能：促进蛋白折叠，稳定MHC分子结构，保护α链，促使抗原结合沟槽更适合抗原肽，介导MHC分子与TAP结合。6566TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide内质网伴侣蛋白首先与

链结合，直至

2m被运载到此处

2m结合后稳定MHCI分子结构TAP1/2与MHC形成复合物67TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide内质网运送至细胞表面供CD8+T识别683、抗原肽-MHCI分子复合物的形成与抗原提呈抗原肽-MHCI复合物的形成：内质网。抗原肽-MHCI复合物的组装：内质网TAP1/2孔道内侧口。抗原肽-MHCI复合物的转运器：高尔基体。提呈对象：CD8+T细胞。691.抗原来源存在于细胞中的内源性抗原2.抗原的加工处理

蛋白酶体3.抗原肽的转运

TAP1/2MHC-I类分子途径1.MHCI类分子MHCI的合成：ERMHCI的组装：ERMHCI-肽复合物的形成

ERMHCI-肽复合物的转运

经高尔基体转运至细胞表面7071MHCClassIpathway72（二）MHCII类分子抗原提呈途径MHCII

抗原结合槽抗原类别：外源性抗原（细菌、细胞以及外源性蛋白等）；APC类型：专职APC；提呈对象：CD4+Th细胞。731、外源性抗原的摄取与加工吞噬作用胞饮作用受体介导的内吞作用74抗原的降解地点：内体、溶酶体和MIIC。摄取的蛋白质、细菌等抗原在胞内形成内体（吞噬体）；吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；吞噬溶酶体又与MIIC（MHCII类小室）融合。在吞噬溶酶体和MIIC中，抗原被降解为适合MHC-II类分子结合的10-30aa短肽。75MIIC（10-30aa的肽段）内体（吞噬体）pH不断降低摄取溶酶体吞噬溶酶体76

合成地点：内质网组装：首先形成

/

异二聚体2、MHCII分子的合成与转运与Ii链结合（Ii）3九聚体

Ii链：Ia相关恒定链（Ia-associatedinvariantchain,Ii）77（Ii）3九聚体

链

链Ii链每3个MHC-II类分子和3条Ii链形成一个九聚体78Ii链的功能促进MHC-II分子二聚体的形成，包括组装和折叠；阻止MHC-II在ER中与内源性抗原肽的结合；促进MHC-II分子转运至MIIC。79

运送地点：MIIC（MHCII类小室）。

转运方式：高尔基体。MIICIi链CLIP链MHCII类分子相关的恒定链多肽MIICMIICMHCII类分子Ii链ER中9聚体MIIC中Ii链降解为CLIP链8081HLA-DMMHCIIMIIC在MIIC中，HLA-DM催化CLIP的解离823、MHC-II分子的组装和抗原肽的提呈抗原肽-MHCII复合物形成地点：MIIC抗原肽-MHCII复合物组装：HLA-DM催化CLIP解离，MHCII分子与抗原肽形成复合物。提呈对象：CD4+T细胞。831.抗原的摄取

来自于细胞外（外源性抗原）2.抗原的加工处理内体（吞噬体）、溶酶体、MIICMHCII类分子途径1.MHCII的合成ER2.MHCII的组装

ER3.MHCII的转运

经高尔基体到MIICMHCII-肽复合物形成转运至细胞表面8485抗原提呈的基本规律CD4+T细胞CD8+T细胞MHCII+外源性抗原MHCI+内源性抗原861×8=2×4MHC-I分子MHC-II分子CD8T细胞CD4T细胞878889MHCI类分子途径MHCII类分子途径抗原来源内源性抗