纤维化疾病的治疗讲座

纤维化疾病的治疗讲座howtissueinjuryandrepairleadtofibrosispresentpromisingnewapproachesofdiagnosis

presentpromisingtreatmentoffibroticdiseases目得目录CONTENTSMONFEATURESOFFIBROSISACROSSTISSUESSOURCESOFFIBROGENICCELLSPATHWAYSDRIVINGMYOFIBROBLASTGENERATIONFROMRESIDENTMESENCHYMALCELLSTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETINGOBSTACLESTOTRANSLATIONOFBASICSCIENCEINTOCLINICALPRACTICETHERAPIESFORFIBROSIS组织间纤维化得共同特点ResolutionandregressionoffibrosisImmunecellrecruitmentPropertiesofthefibroticECMAppearanceofmyofibroblastsEpithelialinjuryanddysfunction123456代谢途径得失调Epithelialinjuryanddysfunction细胞死亡整合素TGF-β间相互作用EMT上皮间质转化两种类型免疫应答TGF-β与整合素ανβ6机械结合LAP片段C端N端ανβ6细胞内骨架蛋白相互作用,如肌动蛋白前体形式潜在相关肽完成细胞粘附作用将ECM信号传导至胞核内损伤得上皮细胞高度表达ImmuneresponsesExtracellularmatrixInnate

lymphoidcellsPro-fibroticcytokinesCelldeathCellstressERstressPathologicEMTTGFβactivationROSADCB间充质细胞肌成纤维细胞功能、形态转录调节分泌大量Ⅰ、Ⅲ胶原及细胞外致纤维化得基质蛋白Appearanceofmyofbroblasts前体细胞肌成纤维细胞PDGF、CTGFTGF-β结合(a-SMA)(pericytes,residentfibroblasts,hepaticstellatecells,andrenalmesangialcells)pathwaysofgeneregulation:TGFb:SmadsJunDclassical

tyrosinekinase

signalingAutophagicsignaling01取代并破坏正常组织结构02改变固有细胞及肌成纤维细胞得功能03调节细胞因子和生长因子得失活及激活状态04组织硬度增加,改变正常和病理性细胞应答PropertiesofthefibroticECM异常正常分Ⅳ布于内皮与上皮之间，层粘连蛋白及Ⅳ型胶原及蛋白聚糖混合物组成Ⅰ、Ⅲ胶原、纤连蛋白、骨桥蛋白、透明质酸增多本身也就是固有免疫应答得感应器Immunecellrecruitment这些免疫分子包括：TNFa、IL-1b、NALP3/ASC、IL-6andIL-17A,andtype2cytokinesincludingIL-4andIL-13

IL-4andIL-13及其他相关细胞因子可能是治疗纤维化疾病的新靶点

固有免疫应答对肌成纤维细胞得转化及纤维化十分重要Myofibroblastschemokinescytokinesoxygenradicals(-)靶点01030204Monocyte-derivedcellsMonocyte-derivedcells(macrophagesanddendriticcells)hasbeencontributedtofibrosisdiseaseinanimalmodels、M1,inflammatoryM2a-likeprofibroticMreg/M2clikeregulatoryfibrosisM2a-likemacrophagesMonocytesTGFb1,PDGF,FGF2IGFBP靶点IL-4、L-13、CCL17、CCL2

chemokinesmacrophagecolony-stimulatingfactor12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流Monocyte-derivedcellpopulationscandynamicallycontrolthefibroticprocessthroughbothdirecteffectsonmatrixremodelingandindirecteffectsontheregulationofactivatedmyofibroblasts,theirprecursorpopulationsandECs.Monocyte-derivedcellsTherecruitmentofdistinctfunctionalsubsetsofmacrophagesandtheirrelativeconcentrationsduringinjurycandeterminewhethertheinjuryresponseleadstoproductivereepithelializationandhealingortopathologicscarring.Resolutionandregressionoffibrosis纤维化就是对组织损伤得保护性反应。正常情况下ECM被降解,重建正常得结构和功能(急性损伤、自限性疾病)纤维化疾病时ECMMMP及其抑制剂被诱导损伤初期MMP-7加速炎症纤维化期降解ECM

肌成纤维细胞吞噬细胞uPARAPMfge8吞噬纤维化逆转的探讨1、乙型病毒性肝炎抗病毒治疗2、丙型病毒性肝炎干扰素得治疗单核细胞治疗纤维化疾病:(i)分化为调节性巨噬细胞,产生局部抑制性细胞因子,包括IL-10;(ii)产生基质金属蛋白酶,可以直接降低间质胶原(MMP-1,2,8,9,13);(iii)局部消除必需氨基酸,抑制T细胞和肌纤维母细胞增生;(iv)促进肌纤成维母细胞得凋亡;(v)吞噬ECM和能活化纤维化细胞碎片。1、逆转晚期肝纤维化就是肝脏独特得再生能力？2、哪种细胞成分决定什么时候纤维化就是不可逆得？SOURCESOFFIBROGENICCELLS最主要得1、内皮细胞可以表达a-SMA2、关于间充质细胞命运组学得研究证明她并不就是一个致纤维化得祖细胞。Endothelialcell1、损伤得上皮细胞通过EMT成为肌成纤维细胞2、反对意见:一些细胞亚群得存在只在培养基上表达Epithelialcells在肝脏、肾脏纤维化模型中,髓系细胞(M2a亚型类似得)可以产生一小部分得Ⅰ型胶原。Leukocytes1、间充质细胞得功能2、各个器官特异得间充质细胞3、组织损伤修复复制了生长发育得过程,但并未形成正常结构白细细细细胞胞皮上胞内皮间充质前体胞

Inanewstudy,injuryorstresstoendoderm-ormesoderm-derivedepithelium,orinjurytomesoderm-derivedendotheliumormyocytes,canleadtoincreasedfibrosis,orfibrogenesis,independentofinjuryto

orrecruitmentofothercellssuchasleuko--cytes、thesecellssignalviaparacellularmechanismtoneighboring

mesenchymalcells、drivingmyofibroblastgenenrationfromresidentmesenchymalcellsPATHWAY之前人们研究得重点在间充质细胞就是如何从一个静止得细胞表型转化为具有肌成纤维细胞性质得激活形态。例如,损伤得上皮细胞可以产生NGF、TGFb、PDGF-B、VEGF-A、Wnts、hedgehog配体这些因子,并传送到邻近得间充质细胞中。保守得theconserved,orcore,pathwaysoffibrosisfortherapy新颖得TISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETING×inhibitfibrosiscollateraleffectsimpairtumorsuppressioncausechronicinflammation、specificcellsurfacemoleculesuniqueintracellulartargetsTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUT