2024年医学继续教育高尿酸血症与痛风

第六讲高尿酸血症与痛風概述痛風是一种單钠尿酸盐沉积所致的晶体有关性关节病，与嘌呤代謝紊乱及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血症直接有关。重要包括急性发作性关节炎、痛風石形成、痛風石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路結石，重者可出現关节残疾和肾功能不全。常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、動脉硬化及冠心病等代謝性疾病。目前我国痛風的患病率在1％～3％，并呈逐年上升趋势。我国痛風患者平均年龄為48.28岁，逐渐趋年轻化，男:女為15：1。超過50％的痛風患者為超重或肥胖。痛風患者最重要的就诊原因是关节痛，另一方面為乏力和发热。男女发病诱因有很大差异，男性患者最重要為饮酒诱发，另一方面為高嘌呤饮食和剧烈运動；女性患者最重要為高嘌呤饮食诱发，另一方面為忽然受冷和剧烈运動。病因痛風最重要的生化基础是高尿酸血症。正常成人每曰约产生尿酸750mg，其中80%為内源性，20%為外源性尿酸，這些尿酸進入尿酸代謝池（约為1200mg），每曰代謝池中的尿酸约60%進行代謝，其中1/3约200mg經肠道分解代謝，2/3约400mg經肾脏排泄，從而可维持体内尿酸水平的稳定，其中任何环节出現問題均可导致高尿酸血症。按照高尿酸血症的原因，可把痛風分為原发性痛風和继发性痛風。1.原发性痛風多有遗传性，但临床有痛風家族史者仅占10%～20%。尿酸生成過多在原发性高尿酸血症的病因中占10%。其原因重要是嘌呤代謝酶缺陷，次黄嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏和磷酸核糖焦磷酸盐（PRPP）合成酶活性亢進。原发性肾脏尿酸排泄減少约占原发性高尿酸血症的90%，详细发病机制不清，也許為多基因遗传性疾病，但应排除肾脏器质性疾病。2.继发性痛風指继发于其他疾病過程中的一种临床体現，也可因某些药物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、紅细胞计数增多症、溶血性贫血和癌症等可导致细胞的增殖加速，使核酸转换增長，导致尿酸产生增多。惡性肿瘤在肿瘤的放化疗後引起细胞大量破壞，核酸转换也增長，导致尿酸产生增多。肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤過功能減退，可使尿酸排泄減少，导致血尿酸浓度升高。药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林和烟酸等，可竞争性克制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。此外，肾移植患者長期服用免疫克制剂也可发生高尿酸血症，也許与免疫克制剂克制肾小管排泄尿酸有关。临床体現痛風多見于中年男性，女性仅占5%，重要是绝經後女性，痛風发生有年轻化趋势。痛風的自然病程可分為四期，即無症状高尿酸血症期、急性期、间歇期、慢性期。临床体現如下：1.急性痛風性关节炎多数患者发作前無明显征兆，或仅有疲乏、全身不适和关节刺痛等。經典发作常于深夜因关节痛而惊醒，疼痛進行性加剧，在12小時左右达高峰，呈扯破样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围组织紅、肿、热、痛和功能受限。多于数天或2周内自行缓和。初次发作多侵犯單关节，大部分发生在第一跖趾关节，在後来的病程中，部分患者累及该部位。另一方面為足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节，肩、髋、脊柱和颞颌等关节少受累，可同步累及多种关节，体現為多关节炎。部分患者可有发热、寒战、頭痛、心悸和惡心等全身症状，可伴白细胞计数升高、紅细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。2.间歇发作期痛風发作持续数天至数周後可自行缓和，一般無明显後遗症状，或遗留局部皮肤色素從容、脱屑及刺痒等，後来進入無症状的间歇期，历時数月、数年或拾余年後复发，多数患者1年内复发，越发越频，受累关节越来越多，症状持续時间越来越長。受累关节一般從下肢向上肢、從遠端小关节向大关节发展，出現指、腕和肘等关节受累，少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节，也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位，症状趋于不經典。少数患者無间歇期，初次发病後呈慢性关节炎体現。3.慢性痛風石病变期皮下痛風石和慢性痛風石性关节炎是長期明显的高尿酸血症，大量單钠尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的成果。皮下痛風石发生的經典部位是耳郭，也常見于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱和髌骨滑囊等部位。外观為皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，皮肤表面菲薄，破溃後排出白色粉状或糊状物，經久不愈。皮下痛風石常与慢性痛風石性关节炎并存。关节内大量沉积的痛風石可导致关节骨质破壞、关节周围组织纤维化和继发退行性变化等。临床体現為持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。慢性期症状相對缓和，但也可有急性发作。4.肾脏病变（1）慢性尿酸盐肾病尿酸盐晶体沉积于肾间质，导致慢性肾小管间质性肾炎。临床体現為尿浓缩功能下降，出現夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型尿等。晚期可致肾小球滤過功能下降，出現肾功能不全。（2）尿酸性尿路結石尿中尿酸浓度增高呈過饱和状态，在泌尿系统沉积并形成結石。在痛風患者中的发生率在20%以上，且也許出現于痛風关节炎发生之前。結石较小者呈砂砾状随尿排出，可無症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张和积水等。（3）急性尿酸性肾病血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸結晶沉积于肾小管、集合管等处，导致急性尿路梗阻。临床体現為少尿、無尿，急性肾功能衰竭；尿中可見大量尿酸晶体。多由惡性肿瘤及其放化疗（即肿瘤溶解综合征）等继发原因引起。检查1.血尿酸测定男性血尿酸值超過420umol/l（7mg/dl），女性超過360umol/l(6mg/dl)為高尿酸血症。2.尿尿酸测定低嘌呤饮食5天後，24小時尿尿酸排泄量＞600mg為尿酸生成過多型（约占10%）；＜300mg提醒尿酸排泄減少型（约占90%）。在正常饮食状况下，24小時尿尿酸排泄量以800mg進行辨别，超過上述水平為尿酸生成增多。這项检查對有痛風家族史、年龄较轻、血尿酸水平明显升高、伴肾結石的患者更為必要。通過检测，可初步鉴定高尿酸血症的生化分型，有助于降尿酸药选择及判断尿路結石性质。3.尿酸盐检查偏振光显微镜下体現為负性双折光的针状或杆状的單钠尿酸盐晶体。急性发作期，可見于关节滑液中白细胞内、外；也可見于在痛風石的抽吸物中；在发作间歇期，也可見于曾受累关节的滑液中。4.影像學检查急性发作期仅見受累关节周围非對称性软组织肿胀；反复发作的间歇期可出現某些不經典的放射學变化；慢性痛風石病变期可見單钠尿酸盐晶体沉积导致关节软骨下骨质破壞，出現偏心性圆形或卵圆形囊性变，甚至呈虫噬样、穿凿样缺损，边界较清，相邻的骨皮质可膨起或骨刺样翘起。重者可使关节面破壞，导致关节半脱位或脱位，甚至病理性骨折；也可破壞软骨，出現关节問隙狭窄及继发退行性变化和局部骨质疏松等。5.影像學检查超声可見受累关节的超声检查可发現关节积液、滑膜增生、关节软骨及骨质破壞、关节内或周围软组织的痛風石及钙质沉积等。超声下出現肾髓质尤其是锥体乳頭部散在强回声光點，则提醒尿酸盐肾病，也可发現X线下不显影的尿酸性尿路結石。（痛風性关节炎超声特性：双轨征）對于病史较久者，X线平片可以出現受累关节穿凿样破壞。對于非經典痛風患者，可以行双源CT检查以明确。双能量痛風分析的基本原理根据化合物在低kV（如80kV）和高kV（如140kV）X线束上的衰減差异来分离物质的化學成分。通過应用這两种不一样的能量水平，三种材料（即尿酸、钙和软组织）可以根据X射线束的不一样吸取水平彼此精确辨别。下图绿色部分為尿酸盐沉积。（双能量CT显示绿色為尿酸盐沉积）6.其他试验室检查尿酸盐肾病可有尿蛋白浓缩功能不良，尿比重1.008如下，最终可進展為氮质血症和尿毒症等。诊断患者忽然反复发作的單個跖趾、跗跖、踝等关节紅肿剧痛，可自行缓和及间歇期無症状者，应首先考虑到痛風性关节炎；同步合并高尿酸血症及對秋水仙碱治疗有效者可诊断為痛風；滑液或滑膜活检发現尿酸盐結晶者即可确诊。鉴别诊断1.原发性痛風和继发性痛風的鉴别继发性痛風有如下特點：（1）青少年、女性、老年人多見；（2）高尿酸血症程度较重；（3）部分患者24小時尿尿酸排出增多；（4）肾受累多見，甚至发生急性肾衰竭；（5）痛風性关节炎症状往往较轻或不經典；（6）也許有明确的有关用药史。2.与其他关节病变的鉴别（1）类風湿关节炎一般以中年女性多見，好发于四肢的小关节，体現為對称性多关节炎，受累关节呈梭形肿胀，常伴晨僵，反复发作可引起关节畸形。类風湿因子多阳性，但血尿酸不高。X线片可見关节面粗糙和关节间隙狭窄，晚期可有关节面融合，但骨质穿凿样缺损不如痛風明显。（2）化脓性关节炎和创伤性关节炎创伤性关节炎一般均有关节外伤史，化脓性关节炎的关节囊液可培养出致病菌，两者的血尿酸均不高，关节滑液检查無尿酸盐結晶，外周血白细胞升高尤其中性粒细胞升高。（3）关节周围蜂窝织炎关节周围软组织明显紅肿，畏寒和发热等全身症状突出，但关节疼痛往往不如痛風明显，周围血白细胞计数明显增高，血尿酸正常。外周血白细胞升高尤其中性粒细胞升高。（4）假性痛風关节软骨矿化所致，多見于用甲状腺素進行替代治疗的老年人，女性较男性多見，膝关节為最常受累关节。关节炎症状发作常無明显季节性，血尿酸正常。关节滑液检查可发既有焦磷酸钙結晶或磷灰石，X线片可見软骨成线状钙化，尚可有关节旁钙化。部分患者可同步合并痛風，则有血尿酸浓度升高，关节滑液可見尿酸盐和焦磷酸钙两种結晶。（5）银屑病关节炎常累及遠端的指（趾）间关节、掌指关节和跖趾关节，少数可累及脊柱和骶髂关节，体現為非對称性关节炎，可有晨僵。约20%的患者可伴血尿酸增高，有時难以与痛風相区别。X线片可見关节间隙增宽、骨质增生与破壞可同步存在，末节指遠端呈铅笔尖或帽状。3.与肾結石的鉴别反复发作的肾結石要与原发性甲状旁腺功能亢進所致多发性結石鉴别。後者有持续性骨痛、病理性骨折和手足搐搦，放射性核素骨扫描示全身骨代謝异常，甲状旁腺激素水平明显升高，可与痛風鉴别。治疗原发性痛風缺乏病因治疗，不能根治。治疗痛風目的：①迅速控制急性发作；②防止复发；③纠正高尿酸血症，防止尿酸盐沉积导致的关节破壞及肾脏损害；④手术剔除痛風石，對毁损关节進行矫形手术，提高生活质量。1.一般治疗低嘌呤低能量饮食，应基于個体化原则，建立合理的饮食习惯及良好的生活方式，限制高嘌呤動物性食物，控制能量及营养素供能比例，保持健康体重，配合规律降尿酸药物治疗，并定期监测随诊。应防止食用肝脏和肾脏等動物内脏、贝类、牡蛎和龙虾等带甲壳的海产品及浓肉汤和肉汁等。對于急性痛風发作、药物控制不佳或慢性痛風石性关节炎的患者，還应禁用含酒精饮料。限制食用的食物高嘌呤含量的動物性食品，如牛肉、羊肉、猪肉等。魚类食品。含较多果糖和蔗糖的食品。多种含酒精饮料，尤其是啤酒和蒸馏酒（白酒）。總体饮酒量男性不适宜超過2個酒精單位/曰，女性不适宜超過1個酒精單位/曰（1個酒精單位约合14g纯酒精）。1個酒精單位相称于ABV12%的紅葡萄酒145mL、ABV3.5%的啤酒497mL或ABV40%的蒸馏酒43mL。提议选择的食物脱脂或低脂乳类及其制品，每曰300ml。蛋类，鸡蛋每曰1個。足量的新鲜蔬菜，每曰应到达500g或更多。鼓励摄入低GI的谷类食物。充足饮水（包括茶水和咖啡等），每曰至少mL。体重管理超重或肥胖的患者应缓慢減重到达并维持正常体重。用体质指数（BMI）鉴定体重状况。原则為：BMI＜18.5kg/m2為体重過低，18.5<BMI<24.0kg/m2為体重正常，24.0<BMI<28.0kg/m2為超重，BMI≥28.0kg/m2為肥胖。常見食物嘌呤含量科學研究表明，忌口并不是痛風治疗的所有。严格管住嘴一般也只能使尿酸減少20%左右，是不太也許單纯通過忌口就把尿酸降到目的值的。假如饮食控制不能达標，则要開始药物治疗。2.急性痛風性关节炎卧床休息，抬高患肢，冷敷，疼痛缓和72小時後方可恢复活動。尽早治疗，防止迁延不愈。应及早、足量使用如下药物，見效後逐渐減停。急性发作期不開始降尿酸治疗，已服用降尿酸药物者发作時不需停用，以免引起血尿酸波動，延長发作時间或引起转移性发作。（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）非甾体类抗炎药均可有效缓和急性痛風症状，為一线用药。非选择性非甾体类抗炎药如吲哚美辛等常見不良反应為胃肠道症状，必要時可加用胃保护剂，活動性消化性溃疡禁用，伴肾功能不全者慎用。选择性环氧化酶（COX）-2克制剂如塞来昔布胃肠道反应较少，但应注意其心血管系统的不良反应。（2）秋水仙碱是治疗急性发作的老式药物。目前一般予以0.5mgtid剂量。秋水仙碱不良反应较多，重要是胃肠道反应，也可引起骨髓克制、肝损害、過敏和神經毒性等。不良反应与剂量有关，肾功能不全者应減量使用。（3）糖皮质激素治疗急性痛風有明显疗效，一般用于不能耐受非甾体类抗炎药和秋水仙碱或肾功能不全者。單关节或少关节的急性发作，可行关节腔抽液和注射長期有效糖皮质激素，以減少药物全身反应，但应除外合并感染。對于多关节或严重急性发作可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。為防止停药後症状“反跳”，停药時可加用小剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药。3.间歇期和慢性期目的是長期有效控制血尿酸水平，防止痛風发作或溶解痛風石。使用降尿酸药指征包括急性痛風复发、多关节受累、痛風石、慢性痛風石性关节炎或受累关节出現影像學变化、并发尿酸性肾石病等。治疗目的是使血尿酸＜6mg/dl，以減少或清除体内沉积的單钠尿酸盐晶体。目前临床应用的降尿酸药重要有克制尿酸生成药和增進尿酸排泄药，均应在急性发作终止至少2周後，從小剂量開始，逐渐加量。根据降尿酸的目的水平在数月内调整至最小有效剂量并長期甚至终身维持。仅在單一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛風石大量形成時可合用2类降尿酸。在開始使用降尿酸药物同步，服用低剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药至少1個月，以防止急性关节炎复发。肾功能正常、24小時尿尿酸排泄量＜3.75mmol者，可选用促尿酸排泄药，而肾功能減退或24小時尿尿酸排泄量＞3.75mmol，应选择克制尿酸合成药。（1）克制尿酸生成药為黄嘌呤氧化酶克制剂。广泛用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生過多型或不适宜使用促尿酸排泄药者。重要有别嘌醇和非布司他。别嘌醇有发生過敏性反应的，严重者可导致剥脱性皮炎甚至危及生命。因此，别嘌醇应從小剂量開始服用。起始50mgqd，每周加量一次，直至100mgtid，服用4周复查血尿酸。别嘌醇最大剂量可达600mg/d。非布司他為新型黄嘌呤氧化酶克制剂，和别嘌醇相比，严重過敏反应发生率极低，肝肾副作用小，一般起始量40mgqd，假如2周後尿酸不能达標，可加量至80mgqd。（2）促尿酸排泄药重要通過克制肾小管對尿酸的重吸取，減少血尿酸。重要用于肾功能正常，尿酸排泄減少型。對于24小時尿尿酸排泄＞3.57mmol或已經有尿酸性結石者、或慢性尿酸盐肾病的患者、急性尿酸性肾病患者，不适宜使用。在用药期间，尤其是開始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。①丙磺舒；②苯磺唑酮；③苯溴馬隆。（3）新型降尿酸药国外某些新型降尿酸药物已用于临床或正在進行後期的临床观测。（4）碱性药物尿中的尿酸存在游离尿酸和尿酸盐2种形式，作為弱有机酸，尿酸在碱性环境中可转化為溶解度更高的尿酸盐，利于肾脏排泄，減少尿酸沉积导致的肾脏损害。痛風患者的尿pH值往往低于健康人，故在降尿酸治疗的同步应碱化尿液，尤其是在開始服用促尿酸排泄药期间，应定期监测尿pH值，使之保持在6.5左右。同步保持尿量，是防止和治疗痛風有关肾脏病变的必要措施。4.肾脏病变的治疗痛風有关的肾脏病变均是降尿酸药物治疗的指征，应选用别嘌醇，同步均应碱化尿液并保持尿量。慢性尿酸盐肾病如需利尿時，防止使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及呋塞米等，其他处理同慢性肾炎。對于尿酸性尿路結石，通過合理的降尿酸治疗，大部分可溶解或自行排出，体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或開放手术取石。對于急性尿酸性肾病急危重症，迅速有效地減少急骤升高的血尿酸，除别嘌醇外，也可使用尿酸酶，其他处理同急性肾衰竭。预後痛風的病因和发病机制较為清晰。诊断并不困难。防止和治疗有效，因此预後相對良好。假如及早诊断并進行规范治疗，大多数痛風患者可正常工作生活。慢性期病变通過治疗有一定的可逆性，皮下痛風石可缩小或消失，关节症状和功能可改善，有关的肾脏病变也可減轻、好转。患者起病年龄小、有阳性家族史、血尿酸明显升高和痛風频发，提醒预後较差。伴发高血压、糖尿病或其他肾病者，发生肾功能不全的風险增長，甚至危及生命。防止對于無症状高尿酸血症患者，防止痛風发作以非药物治疗為主，重要包括饮食控制和戒酒，防止用使血尿酸升高的药物如利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平和普萘洛尔等。饮食控制後血尿酸仍高于9mg/dl時，可用降尿酸药。對于已发生過急性痛風性关节炎的间歇期患者，应防止痛風的再次发作，关键是通過饮食和药物治疗使血尿酸水平控制达標，此外应注意防止剧烈运動或损伤，控制体重，多饮水，長期碱化尿液等。總結痛風防治知识比较轻易记忆。1.即有痛風石的痛風患者，提议把血尿酸降到300μmol/L如下。有研究表明，在降尿酸治疗中，血尿酸水平降得越低，痛風石溶解越快。此外，提议合并痛風肾脏损害患者也应以300μmol/L為最终降尿酸治疗目的值。2.没有痛風石的痛風患者，提议把血尿酸值降到360μmol/L如下。在门诊，常常有痛風患者會問，既然血尿酸的正常参照值上限是420μmol/L，為何不是控制到正常值420μmol/L就可以了，而是要在360μmol/L如下呢？由于血尿酸降至420μmol/L左右時，仅能減慢尿酸盐晶体持续沉积的速度，不能逆转病程。把血尿酸控制在360μmol/L如下，就可以保持血尿酸在尿酸盐晶体的溶解度如下，促使已經存在或也許存在的尿酸盐晶体溶解。因此，對于没有痛風石的痛風患者，应以360μmol/L為降尿酸的治疗目的。3.鉴于性别差异，指南与教科書常将高尿酸血症的分開定义，将男性的阈值定為420umol/L，女性则為360umol/L。4.根据诸多研究成果，指南推荐高尿酸血症者若合并心脑血管疾病，提议血尿酸超過480μmol/L，除了饮食控制外，需要降尿酸药物干预治疗。5.無任何症状的高尿酸血症，指南推荐血尿酸超過540μmol/L，即需降尿酸药物干预治疗。6.诸多痛風患者會认為既然高尿酸對身体危害如此大，那尿酸就应當降得越低越好。事实并非如此，尿酸并不是降得越低越好。全世界大规模的流行病學研究发現，尿酸与大脑组织的退行性病变有关。尿酸低于正常值，就也許引起老年性痴呆和多发性硬化症等疾病。研究人员用五年，對英国的59204名痛風患者和238805名非痛風患者做了比较，這组人的平均年龄為65岁，他們的状况相似。研究发現，痛風患者中有309個老年痴呆症病例，非痛風患者當中有1942個病例。痛風患者得老年痴呆症的比例比另一组低24%。我們在重视高尿酸危害的同步不能忽视其有益的方面，總之，适则有利，過则有弊，痛風患者降尿酸治疗一般血尿酸水平不低于180umol/L為宜。7.既然部分高尿酸血症、痛風患者需降尿酸治疗，那么降尿酸的药要吃多久，也許目前没人可以确切回答這個問題。门诊痛風患者常常會問這個問題，醫生一般會回答“药需要長期吃一段時间”。其实，醫生也不懂得對于每個人的“長期一段時间”究竟是多久。大家需要认识到：痛風与高血压、糖尿病這些疾病都是慢性病，高血压有降压目的，糖尿病有降糖目的，痛風也有降尿酸目的。此前教科書告